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Validation of the Plasmodium aquaglyceroporin as a drug target

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Mit Chemotherapien gegen Malaria

Malaria schlägt weltweit mit 1 bis 2 Mio. Todesfällen jährlich zu Buche, hinzu kommt die zunehmende Resistenz gegenüber Malariamedikamenten, sodass intensiv nach neuen Strategien gesucht wird. Ein neuer Ansatz soll helfen, des Problems Herr zu werden.

Gesundheit

Das Projekt MALARIAPORIN (Validation of the Plasmodium aquaglyceroporin as a drug target) suchte in einem alternativen Ansatz nach Möglichkeiten, den Malariaparasiten von außen statt über das intrazelluläre Kompartiment zu bekämpfen. Das EU-finanzierte Projekt untersuchte, ob diese Methode der schnellen Resistenzentwicklung vorbeugen kann, und sollte genomische Daten für die Wirkstoffentwicklung nutzbar machen. Die wichtigste Frage war aber, ob sich der Aquaglyceroporin-Kanal (der Wasser- und Glycerolkanal von Plasmodium) an der Schnittstelle zwischen Parasiten/Host als geeigneter Ansatzpunkt für Chemotherapeutika eignet. Forscher analysierten genomische Daten von Plasmodium falciparum und identifiziert einen einzelnen Wasser/Glycerol-Kanal – PfAQP. Das Protein ist das einzige Mitglied der Aquaporin-Familie, das im P. falciparum-Genom kodiert wird. Das PfAQP-Protein gehört zur Major-Facilitator-Superfamilie, die für den Transport von Nährstoffen und Metaboliten sorgt. Es zeichnet sich durch eine hohe Permeabilität (Durchlässigkeit) für Wasser und Glycerol aus. Mittels immunzytochemischer Markierung konnte seine Präsenz an der Parasiten/Wirts-Schnittstelle nachgewiesen werden. Als Komponente einer reduzierten Schnittstelle ist der Kanal ein deutlicher Indikator für grundlegende biochemische Funktionen des Parasiten und könnte an mindestens drei vitalen zellulären Prozessen beteiligt sein: dem Schutz vor osmotischem Stress, Zugang zum Serumglycerol-Pool vor der Lipidsynthese, außerdem ermöglicht es die Aufnahme von Glycerol sowie Oxidation, damit es nicht zu oxidativem Stress kommt. Zu den wichtigsten Ergebnissen von MALARIAPORIN zählen Erkenntnisse zur physiologischen Bedeutung von Aquaglyceroporinen in Plasmodien, die Identifizierung von Aquaporin-Proteinstrukturen, die an der Bindung von Inhibitoren beteiligt sind, sowie die Optimierung von Testmethoden für potenzielle Aquaporinblocker. Die Projektpartner entwickelten zudem neue Basiswirkstoffe für chemotherapeutische Malariamedikamente. Ergebnisse in diesem Bereich ebnen den Weg für künftige Strategien zur Bewertung der Rolle von Aquaporinen in pathogenen Parasiten und Möglichkeiten für deren therapeutischen Einsatz.

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