Regulación de la expresión génica en la diferenciación neuronal
La enzima topoisomerasa II beta (Top2ß), específica de los mamíferos, regula el enrollamiento del ADN, un proceso necesario para la replicación, la transcripción, la condensación de los cromosomas y su segregación. La Top2ß es necesaria para la neurogénesis, expresándose de manera abundante únicamente en las células que han experimentado la diferenciación terminal. El objetivo del proyecto Toponeuronal («Función de la topoisomerasa en la regulación genética y epigenética durante la diferenciación neuronal») consistió en estudiar la participación de Top2ß en la regulación epigenética de la diferenciación neuronal. Para ello, este proyecto, financiado por la UE, empleó un sistema de diferenciación in vitro de células de ratón. Los estudios demostraron que, cuando las células madre progresan durante la diferenciación neuronal in vitro desde el estado proliferativo al postmitótico, disminuye a expresión de Top2a, mientras que la de Top2ß aumenta. La deficiencia en Top2ß no impide la diferenciación hacia células progenitoras neuronales, pero produce la muerte prematura de las neuronas. Posteriores análisis permitieron establecer la conclusión de que Top2ß parece intervenir en la regulación de la expresión de varios genes que podrían resultar vitales para la diferenciación terminal de las neuronas. Al investigar la posible interacción directa de Top2ß con la cromatina, se observó que existe una fuerte correlación entre esta enzima y H3K4me2, un marcador de cromatina activa. Por otra parte, el equipo demostró que la sobreexpresión de Ngfr P75, un gen al cual Top2ß se une directamente reprimiendo su expresión en condiciones normales, es la responsable de la degeneración neuronal que se produce en las células que carecen de Top2ß. Los resultados experimentales apoyan la hipótesis de los investigadores, según la cual Top2ß regularía la expresión de sus genes diana modulando de manera directa sus promotores. Esto indica que Top2ß estaría implicada fundamentalmente en las últimas etapas de la maduración neuronal, por lo que no tendría un papel significativo en las etapas tempranas de la diferenciación y de la neurogénesis. El descubrimiento de sitios de unión para Top2ß en el genoma ha permitido al proyecto Toponeuronal desvelar nuevos aspectos sobre la función reguladora de la topoisomerasa en células postmitóticas. De esta forma, los miembros del proyecto plantearon un modelo según el cual Top2ß formaría parte de las regiones reguladoras activas del genoma, interviniendo significativamente en la regulación de la expresión génica.
