Régulation de la différentiation neuronale
La topoisomérase II bêta (Top2ß) est une enzyme spécifique des mammifères qui contrôle le degré d'enroulement de l'ADN et donc sa réplication, sa transcription, la condensation chromosomique et la ségrégation chromosomique. Top2ß joue un rôle vital dans la neurogenèse et elle est abondamment exprimée dans les cellules cancéreuses. Le projet Toponeuronal («Topoisomerase function in genome and epigenome regulation during neuronal differentiation») s'est donné pour objectif d'élucider la contribution de cette enzyme dans la régulation épigénétique de la différentiation neuronale. Pour atteindre cet objectif, les chercheurs de ce projet financé par l'UE ont utilisé un système de différentiation in vitro de cellules de souris. Leurs études ont montré que le niveau d'expression des deux topoisomérases s'inversait, de la Topoisomérase II vers la Top2ß, lors de la différentiation neuronale des cellules souches lorsqu'elles progressaient in vitro, d'un état prolifératif à un état post-mitotique. Une déficience en Top2ß n'interférait pas avec la différentiation en progéniteurs neuronaux mais entraînait une mort cellulaire prématurée. D'autres études ont montré que Top2ß jouait probablement un rôle dans la régulation de l'expression de certains gènes impliqués dans la différentiation neuronale. Des recherches sur la possible interaction de Top2ß avec la chromatine ont montré que cette enzyme était fortement corrélée à la diméthylation de l'histone H3 (H3K4me2), une marque chromatique associée aux régions actives. L'équipe est également parvenue à montrer que, dans les neurones knockout Top2ß, la répression de Ngfr P75, un gène cible de Top2ß normalement réprimé par cette enzyme, entraînait la dégénérescence des neurones. Ces résultats expérimentaux confirment l'hypothèse des chercheurs qui postule que Top2ß régule l'expression de ses gènes cibles en agissant directement au niveau de leurs promoteurs. Ils montrent que Top2ß est impliquée principalement dans les derniers stades de la maturation neuronale et qu'elle ne joue donc pas un rôle significatif dans les stades précoces de différentiation et de neurogenèse. En dévoilant les nombreux sites de liaison de la Top2ß tout le long du génome, le projet Toponeuronal nous permet de mieux comprendre sa fonction régulatrice dans les cellules post-mitotiques. Les membres du projet ont ainsi pu nous proposer un modèle incorporant le fonctionnement de Top2ß au niveau des régions régulatrices actives du génome et montrant son rôle actif dans la régulation des gènes.
