Nuevas pistas sobre los factores desencadenantes y la evolución de la esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central que provoca una discapacidad progresiva e incurable, caracterizada por deterioro físico y cognitivo y fatiga. Los tratamientos existentes actúan mayoritariamente sobre el sistema inmunitario, pero la enfermedad se desencadena por factores ambientales en personas con predisposición genética, según Maja Jagodic(se abrirá en una nueva ventana), coordinadora del proyecto y profesora titular de Neuroinflamación en el Departamento de Neurociencia Clínica del Instituto Karolinska(se abrirá en una nueva ventana) de Estocolmo. Jagodic investiga la regulación epigenética en personas con EM. Ha identificado marcadores epigenéticos de la actividad y la evolución de la enfermedad basados en la metilación del ADN, un proceso que inhibe la expresión de determinados genes. «Los mecanismos epigenéticos regulan la expresión génica sin alterar el código genético y median los procesos que dan lugar a la EM —explica Jagodic—. Estos mecanismos constituyen capas de regulación celular que integran señales como exposiciones ambientales, estímulos externos y variantes genéticas del organismo. Por eso, pueden ayudarnos a entender qué falla». Otros grupos del Instituto Karolinska han estudiado las complejas interacciones entre factores genéticos y no genéticos en la EM en el marco del proyecto financiado con fondos europeos MultipleMS(se abrirá en una nueva ventana). Sin embargo, Jagodic destaca la importancia de esclarecer los mecanismos moleculares de estas interacciones complejas mediante el estudio de marcas epigenéticas. También comenta la posibilidad de desarrollar nuevos tratamientos que actúen de forma selectiva sobre estados epigenéticos alterados.
Un desencadenante vírico de la EM
En el proyecto Epi4MS, financiado por el Consejo Europeo de Investigación(se abrirá en una nueva ventana), se descubrió que el virus de Epstein-Barr(se abrirá en una nueva ventana) (VEB), un microorganismo patógeno común, puede actuar como desencadenante de la EM al alterar la tolerancia inmunitaria, es decir, la capacidad del organismo para distinguir entre invasores extraños y sus propios tejidos. El equipo descubrió que un tipo concreto de célula inmunitaria presenta reactividad cruzada. Estas células pueden reconocer tanto el VEB, implicado en el desencadenamiento de la EM, como proteínas del cerebro, lo que provoca daño neuronal. «El nivel de esta reactividad cruzada es mayor de lo esperado», agrega Jagodic. «Estas células son más agresivas e inflamatorias. Además, sus epigenomas han cambiado, lo que les permite migrar mejor al tejido cerebral».
Los procesos cerebrales que subyacen a la evolución de la EM
Antes se pensaba que la EM tenía dos fases bien diferenciadas: una disfunción inmunitaria inicial, seguida de neurodegeneración. No obstante, los investigadores han observado que los procesos neurodegenerativos comienzan mucho antes. Además, están favorecidos por mecanismos que tienen lugar en el tejido diana: el cerebro. «Hemos observado un envejecimiento biológico epigenético acelerado en las personas afectadas», afirma Jagodic. La investigación también reveló que la microglía —las células inmunitarias del sistema nervioso encargadas de mantener su salud— pierde su capacidad para eliminar los residuos celulares, lo que resulta en una neurodegeneración progresiva. El equipo utilizó modelos animales para modificar la capacidad del cerebro de recuperarse tras un episodio inflamatorio. «El objetivo es mejorar la capacidad reparadora y regenerativa de la microglía y actuar sobre la fase progresiva de la enfermedad», explica Jagodic. «Tanto las empresas farmacéuticas como las universidades y centros de investigación trabajan en el desarrollo de diferentes tipos de vacunas contra el VEB, que podrían ayudar a prevenir la EM. Pero existe una necesidad claramente no cubierta —en el caso de las personas que ya tienen la enfermedad y entran en la segunda fase de progresión— relacionada con los mecanismos cerebrales».
Nuevas metodologías y herramientas
«Las células patógenas en este tipo de enfermedad son poco frecuentes. Además, migran al cerebro, que no es fácilmente accesible. Por eso disponemos de material de estudio muy limitado», comenta Maja Jagodic. Medir los cambios epigenéticos en muestras clínicas raras es complejo. Aún más difícil resulta determinar su impacto funcional en la expresión génica y en los fenotipos celulares, agrega Jagodic. Ello requiere nuevos métodos para mejorar la cartografía de las marcas epigenéticas y de los distintos tipos de modificaciones, así como herramientas que permitan modificarlas para investigar sus consecuencias.