Les deux visages du facteur de croissance transformant Bêta
Les mutations portant sur le TGFB sont souvent la cause de cancers. La cellule cesse alors de répondre au signal anti-prolifération de la protéine. Le TGFB se conduit alors comme un promoteur de tumeur et peut même, aux stades ultérieurs, induire des métastases. Le projet E3ANDTGFBINCANCER («Role of E3 Ub-ligases in TGF-beta signaling and tumorigenesis») a étudié quels étaient les gènes susceptibles de moduler la double vie du TGFB et son rôle clé dans le développement de nombreux cancers. Les chercheurs du projet ont constaté que le gène codant pour la protéine Arkadia était essentiel à la réponse de la cellule au TGFB. Arkadia correspond à un domaine génétique particulièrement intéressant (RING) qui confère une activité d'ubiquitinase, ce qui veut dire qu'elle dégrade un dépresseur naturel de la voie du TGFB, activant par conséquent le signal TGFB. Les scientifiques du projet ont isolé dans une lignée cellulaire de cancer du poumon une protéine Arkadia mutante, sans le domaine RING. Ils ont restauré l'activité d'Arkadia et constaté la reprise de la dégradation du répresseur, et donc de l'activité TGFB. Mieux encore, leurs travaux ont montré qu'Arkadia est essentielle à l'induction de la métastase. Au vu de l'importance d'Arkadia, les scientifiques du projet ont cherché de nouveaux modulateurs et substrats pour cette molécule. Ils ont appliqué une approche de candidat et une technique de double hybride, et découvert plusieurs protéines et enzymes, notamment une protéine d'adaptation qui régule d'autres voies de signalisation et stabilise Arkadia, l'aidant à remplir ses fonctions biologiques. La détection des protéines associée par double hybride a révélé un partenaire surprenant d'Arkadia ainsi qu'un rôle potentiellement nouveau. Le partenaire majeur est une enzyme impliquée dans la sumoylation (des modifications des protéines après leur synthèse), normalement associée à la stabilisation ou au transport et à la régulation. Des membres du projet continuent d'étudier le rôle d'Arkadia dans la sumoylation. Les résultats du projet E3ANDTGFBINCANCER ont montré qu'Arkadia est mutée dans le cancer du poumon, et qu'elle est en relation avec la métastase. Les travaux futurs chercheront à savoir si Arkadia est surexprimée dans les étapes ultérieures du cancer ou si elle est associée à un pronostic pessimiste. La caractérisation précise des détails moléculaires d'Arkadia pourrait conduire à développer de nouvelles interactions et des thérapies ciblées pour la prolifération potentielle. Elle pourrait également conduire à éviter l'étape critique de développement du cancer au stade de métastase.
