Zwei Seiten einer Medaille – der Wachstumsfaktor TGF Beta
Mutationen im TGFB gehören zu den häufigsten karzinogenen Prozessen. Dabei bewirken Veränderungen im genetischen Code, dass die Zelle auf das proliferationshemmende Signal des Proteins nicht mehr reagiert. TGFB kann daher als Tumorpromoter fungieren und in der fortgeschrittenen Phase sogar die Metastasenbildung initiieren. Das Projekt E3ANDTGFBINCANCER (Role of E3 Ub-ligases in TGF-beta signaling and tumorigenesis) untersuchte daher, welche Gene die Doppelfunktion von TGFB modulieren können, da TGFB offenbar an einer Vielzahl von Krebserkrankungen entscheidend mitwirkt. Wie man herausfand, bestimmt ein Gen, das für das Protein Arkadia kodiert, die zelluläre Reaktion auf TGFB. Arkadia besitzt eine so genannte RING-Domäne (really interesting new gene), das die Ubiquitinase-Aktivität vermittelt, d.h. es baut einen natürlichen Repressor des TGFB-Signalwegs ab und aktiviert somit das TGFB-Signal. Isoliert wurde eine Arkadia-Mutante ohne RING-Domäne in einer Lungenkrebszelllinie. Nach Wiederherstellung der Arkadia-Aktivität waren auch der Abbau des Repressors und die TGFB-Aktivität wiederhergestellt. Noch signifikanter war die Tatsache, dass Arkadia wesentlich an der Metastasierung beteiligt ist. Mit Arkadia als viel versprechender therapeutischer Zielstruktur wurde nun nach neuen Modulatoren und Substraten für dieses wichtige Molekül gesucht. Mittels Kandidaten- und Two-Hybrid-Screening wurden mehrere Proteine und Enzyme identifiziert, u.a. ein Adaptorprotein, das andere Signalwege reguliert, Arkadia stabilisiert und dessen biologische Funktionen unterstützt. Beim Two-Hybrid-Screening interagierender Proteine entdeckte man einen unerwarteten Interaktionspartner für Arkadia und eine mögliche weitere Funktion. Der stärkste Interaktionspartner ist ein Enzym, das an der Sumoylierung – der posttranslationalen Modifikation von Proteinen – beteiligt ist, die normalerweise die Stabilisierung oder den Transport und die Regulierung veranlasst. Die Projektpartner untersuchen derzeit, inwiefern Arkadia an der Sumoylierung beteiligt ist. E3ANDTGFBINCANCER hat damit gezeigt, dass Arkadia-Mutanten bei Lungenkrebs die Metastasierung begünstigen. Weiter soll erforscht werden, ob Arkadia im fortgeschrittenen Stadium überexprimiert ist oder die Prognose verschlechtert. Die Charakterisierung von Arkadia auf molekularer Ebene enthüllte neue Interaktionen und Möglichkeiten für gezielte Therapien, um die Proliferation zu unterdrücken. Außerdem könnte es auf diese Weise greifbar sein, den Übergang von der Tumorerkrankung zur Metastasierung zu stoppen.
