Dwa oblicza transformującego czynnika wzrostu B
Mutacje TGFB są częstą przyczyną raka. Zmiany kodu genetycznego powodują, że komórki te nie reagują na antyproliferacyjny sygnał białka. TGFB może zatem pełnić rolę czynnika hamującego rozwój nowotworu i, paradoksalnie, na późniejszym etapie nowotworzenia powodować przerzuty. Uczestnicy projektu "Rola ligaz E3 Ub w beta sygnałowaniu TGF i karcynogenezie" (E3ANDTGFBINCANCER) badali geny potrafiące modyfikować podwójną tożsamość TGFB, cząsteczki kluczowej dla rozwoju wielu rodzajów raka. Biorący udział w projekcie naukowcy odkryli, że fundamentalne znacznie dla reakcji komórki na TGFB ma kodowanie białka o nazwie Arkadia. Arkadia zawiera genową domenę RING, która przejawia aktywność ubikwitynową, to znaczy degraduje naturalny represor szlaku TGFB i aktywuje sygnał TGFB. Uczestnicy projektu wyizolowali zmutowany gen Arkadia bez domeny RING przy pomocy linii komórkowej raka płuc. Po przywróceniu aktywności genu Arkadia następuje nawrót degradacji represora, a wraz z nią aktywności TGFB. Co jeszcze ważniejsze, wyniki badań wskazują, że Arkadia ma kluczowe znaczenie dla przerzutów. Koncentrując się na Arkadii, naukowcy analizowali nowe modulatory i substraty dla tej kluczowej cząsteczki. Na drodze selekcji i dwuhybrydowych badań przesiewowych wyłoniono kilka białek i enzymów. Wśród nich znalazło się białko adaptacyjne regulujące inne szlaki sygnałowe oraz stabilizujące gen Arkadia i pozwalające mu tym samym pełnić właściwe mu funkcje biologiczne. Dwuhybrydowe badanie przesiewowe wzajemnie oddziałujących białek doprowadziło do odkrycia zaskakującego partnera genu Arkadia oraz być może jego nowej roli. Najsilniejszy interaktant jest enzymem uczestniczącym w sumoilacji – posttranslacyjnych modyfikacjach białek – zwykle powiązanej ze stabilizacją lub transportem i regulacją. Obecnie uczestnicy projektu kontynuują badania nad rolą genu Arkadia w sumoilacji. Wyniki projektu E3ANDTGFBINCANCER dowodzą, że gen Arkadia ulega mutacji w przypadku raka płuc i jest powiązany z procesami przerzutowymi. Dalsze badania dotyczyć będą określenia, czy Arkadia ulega nadmiernej ekspresji w późniejszej fazie nowotworu, czy też jest powiązana ze złą prognozą. Opisując dokładne mechanizmy molekularne genu Arkadia, można by stworzyć nowe kombinacje i ukierunkowane metody leczenia. Badania mogą też doprowadzić do stworzenia metod pozwalających na blokowanie przejścia nowotworu do fazy przerzutów.