De nouveaux concepts thérapeutiques pour les troubles NIMBL
Les maladies NIMBL comprennent le syndrome d'Aicardi-Goutières (AG), la vasculopathie rétinienne avec leucodystrophie cérébrale et certains cas de lupus érythémateux systémique. Ces maladies d'origine génétique se traduisent par une vie difficile et une mortalité élevée. Pour permettre un soin des patient optimal, le projet NIMBL (Nuclease immune mediated brain and lupus-like conditions (NIMBL): natural history, pathophysiology, diagnostic and therapeutic modalities with application to other disorders of autoimmunity), financé par l'UE, a permis de mieux comprendre le cours naturel de ces troubles et leur fondement pathologique sous-jacent. Les accomplissements du projet comprennent la collecte de données provenant de 346 personnes infectées appartenant à 277 familles avec un diagnostic moléculaire confirmé d'AGS, et 78 patients à mutation positive de RVCL TREX1. Il s'agit du plus vaste ensemble d'informations cliniques et moléculaires jamais collectées pour ces conditions rares. Le consortium se fonde sur des découvertes très récentes en matière d'auto-immunité et un nouveau paradigme biologique impliquant des capteurs cytosoliques qui détectent les acides nucléiques endogènes accumulés et induisent le corps à développer une réaction immune envers soi-même. Les chercheurs du NIMBL ont étudié la base génétique de ces troubles en définissant leur spectre mutationnel. Les points forts de ces travaux comprennent l'identification des mutations en deux nouveaux gènes associés à la maladie, ADAR1 et IFIH1. Les scientifiques du projet ont utilisé des modèles murins des maladies pour étudier l'origine et la progression des maladies auto-immunes de type NIMBL. Le suivi de l'initiation de la maladie chez des souris déficientes en Trex1 a révélé la production d'interférons par des cellules non-hématopoïétiques. Les chercheurs du NIMBL ont élucidé ce mécanisme de l'auto-immunité en impliquant l'activation inappropriée des capteurs à acide nucléique. L'importance des interférons de type I dans la pathologie de l'AGS a été soulignée, ce qui implique fortement le contrôle défectueux du métabolisme de rétro-élément dans la biologie de l'AGS, un concept innovant. Le projet NIMBL a prouvé ses bénéfices immédiats pour les patients grâce à un meilleur diagnostic et de meilleures connaissances cliniques des conditions associées à NIMBL. Par ailleurs, il est à espérer que les avancées en matière de connaissances moléculaires sous-tendant ces conditions influenceront profondément le développement de thérapies futures.
Mots‑clés
Troubles NIMBL, auto-immunité, mutations, modèle murin, interférons
