Neue Therapiekonzepte gegen NIMBL-Erkrankungen
Zu den NIMBL-Erkrankungen gehören AGS (Aicardi-Goutieres-Syndrom), RVCL (retinale Vaskulopathie mit zerebraler Leukodystrophie) und Fälle von SLE (Systemischer Lupus erythematosus). Die Lebensqualität ist für die Betroffenen solcher genetischer Erkrankungen stark beeinträchtigt und die Sterblichkeitsrate hoch. Um die Behandlung zu optimieren, verbesserte das EU-finanzierte Projekt (NIMBL) (Nuclease immune mediated brain and lupus-like conditions (NIMBL): natural history, pathophysiology, diagnostic and therapeutic modalities with application to other disorders of autoimmunity) das Wissen zu den Ursachen dieser Erkrankungen sowie zu den pathologischen Grundlagen. Die Projektergebnisse umfassten die Datenerfassung von 346 betroffenen Individuen aus 277 Familien mit einer bestätigten molekularen Diagnose von AGS und 78 Patienten mit RVCL-TREX1-Mutationen. Dies ist die größte Reihe von klinischen und molekularen Informationen für diese seltenen Krankheiten, die je erhoben wurde. Das Konsortium baute auf jüngsten Entdeckungen zum Thema Autoimmunität und einem neuen biologischen Paradigma auf, bei dem mit zytosolischen Sensoren akkumulierte, endogene Nukleinsäuren erfasst werden und eine Immunantwort des Körpers induziert wird. Die Forscher von NIMBL untersuchten die genetischen Grundlagen dieser Störungen, indem sie ihr Mutationsspektrum bestimmten. Die Höhepunkte dieser Arbeit umfassten die Identifikation von Mutationen bei zwei neuen krankheitsassoziierten Genen: ADAR1 und IFIH1. Um Entstehung und Fortschreiten der Autoimmunerkrankung bei NIMBL-bedingten Störungen zu erforschen, verwendeten die Projektwissenschaftler Mausmodelle. Bei der Beobachtung der Krankheitsentstehung bei Trex1-defizienten Mäusen zeigte sich eine Interferon-Produktion durch nicht-hämatopoetische Zellen. Die NIMBL-Forscher erklärten diesen Mechanismus der Autoimmunität mit einer unangemessenen Aktivierung von Nukleinsäuresensoren. Die Bedeutung von Typ I-Interferonen bei der Pathologie von AGS wurde hervorgehoben, was deutlich auf eine fehlerhafte Steuerung des Retroelementmetabolismus in der AGS-Biologie hinweist und ein neuartiges Konzept darstellt. Das NIMBL-Projekt hat den unmittelbaren Nutzen für die Patienten durch eine verbesserte Diagnostik und deutlich verbesserte klinische Kenntnisse zu NIMBL-assoziierten Krankheiten demonstriert. Darüber hinaus ist zu hoffen, dass die Fortschritte beim molekularen Wissen zu den Grundlagen dieser Störungen tiefgreifende Auswirkungen auf die Entwicklung zukünftiger Therapien haben werden.
Schlüsselbegriffe
NIMBL-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Mutationen, Mausmodell, Interferone
