Nuovi approcci terapeutici per i disordini NIMBL
Le condizioni NIMBL includono la sindrome di Aicardi-Goutières (AGS), la vasculopatia retinica con leucodistrofia cerebrale (RVCL) e alcuni casi di lupus eritematoso sistemico. Collettivamente, i pazienti affetti da queste malattie genetiche soffrono di una scarsa qualità di vita e sono soggetti ad alti tassi di mortalità. Per migliorare l’assistenza ai pazienti, il progetto NIMBL (Nuclease immune mediated brain and lupus-like conditions (NIMBL): natural history, pathophysiology, diagnostic and therapeutic modalities with application to other disorders of autoimmunity), finanziato dall’UE, ha approfondito il decorso naturale di queste malattie e le sottostanti basi patologiche. Tra l’altro, il progetto ha raccolto dati di 346 individui malati appartenenti a 277 famiglie con diagnosi molecolare confermata di AGS e di 78 pazienti positivi alla mutazione RVCL TREX1, ottenendo il più ampio database di informazioni cliniche e molecolari mai costituito per queste condizioni rare. Il consorzio ha approfondito alcune scoperte recenti sull’autoimmunità e un nuovo paradigma biologico basato su sensori citosolici che rilevano gli acidi nucleici endogeni accumulati e inducono la risposta immunitaria del corpo contro se stesso. Grazie alla definizione dello spettro mutazionale, i ricercatori del team NIMBL hanno studiato le basi genetiche di questi disordini e sono riusciti a identificare le mutazioni di due nuovi geni associati alle malattie, ADAR1 e IFIH1. Per approfondire le origini e la progressione della malattia autoimmune nei disordini NIMBL, gli scienziati hanno utilizzato modelli di ratto e tramite la tracciatura dell’inizio della malattia nei ratti privi di Trex1 hanno rivelato una produzione di interferone da parte delle cellule non ematopoietiche. Il lavoro di ricerca ha inoltre permesso di chiarire il meccanismo dell’autoimmunità e l’associata attivazione inappropriata dei sensori di acido nucleico. Il team ha evidenziato l’importanza degli interferoni di tipo I nella patologia AGS, un aspetto innovativo che indica fortemente un legame con il controllo difettoso del metabolismo dei retroelementi nella biologia dell’AGS. Il progetto NIMBL ha comportato vantaggi immediati per i pazienti, grazie al miglioramento della diagnostica e all’approfondimento significativo delle conoscenze di cui disponiamo sulle condizioni di tipo NIMBL. È augurabile inoltre che una migliore comprensione dei meccanismi molecolari che si trovano alla base di queste condizioni contribuisca a potenziare lo sviluppo delle future terapie.
Parole chiave
Disordini NIMBL, autoimmunità, mutazioni, modello di ratto, interferoni