Nuevos conceptos terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades NIMBL
Las NIMBL incluyen el síndrome de Aicardi-Goutieres (AGS), la leucodistrofia cerebral y vasculopatía retiniana (RVCL) y algunos casos de lupus eritematoso sistémico. Los pacientes afectados por estos trastornos genéticos sufren de una calidad de vida mala y una alta mortalidad. Para garantizar el tratamiento óptimo de los pacientes, el proyecto financiado por la Unión Europea (NIMBL) (Nuclease inmune mediated brain and lupus-like conditions (NIMBL): natural history, pathophysiology, diagnostic and therapeutic modalities with application to other disorders of autoinmmunity) ha proporcionado una mejor comprensión de la evolución natural de estas enfermedades y de su base patológica subyacente. Los logros del proyecto incluyen la recopilación de datos de 346 personas afectadas de 277 familias con una diagnosis molecular confirmada para el síndrome AGS y de 78 pacientes positivos para la mutación en el gen TREX1 para la RCVL. Esto constituye el conjunto más grande de datos clínicos y moleculares recopilado hasta la fecha para estas enfermedades raras. El trabajo del proyecto se basó en descubrimientos muy recientes sobre la autoinmunidad y en un nuevo paradigma biológico que implica la existencia de sensores citosólicos que detectan ácidos nucleicos endógenos acumulados e inducen al cuerpo a establecer una respuesta inmune frente al propio organismo. Los investigadores de NIMBL estudiaron la base genética de estas enfermedades mediante la definición de su espectro mutacional. Los hallazgos más importantes de este trabajo incluyen la identificación de mutaciones en dos nuevos genes asociados con estas enfermedades, el gen ADAR1 y el gen IFIH1. Los científicos del proyecto utilizaron modelos murinos de enfermedad para explorar los orígenes y la evolución de la enfermedad autoinmune en los trastornos relacionados con las NIMBL. El seguimiento de la iniciación de la enfermedad en ratones deficientes para el gen TREX1 puso de manifiesto la producción de interferón (IFN) por parte de células no hematopoyéticas. Los investigadores de NIMBL han determinado este mecanismo de autoinmunidad, que implica la activación inapropiada de sensores de ácidos nucleicos. También se ha puesto de manifiesto la importancia de los interferones de tipo 1 en la patología del síndrome AGS, que implica de manera clara el control defectuoso del metabolismo de retroelementos con la biología del síndrome AGS, un concepto novedoso. El proyecto NIMBL ha proporcionado un beneficio inmediato a los pacientes aquejados por estas enfermedades gracias al desarrollo de mejores diagnósticos y al aumento significativo de los conocimientos clínicos sobre los trastornos relacionados con las NIMBL. Es más, se espera que los avances en el conocimiento de las causas moleculares que subyacen a estos trastornos tengan profundas implicaciones para el desarrollo de futuras terapias.
Palabras clave
Enfermedades NIMBL, autoinmune, mutaciones, modelo experimental de ratón, interferones