La prédiction in silico de cibles médicamenteuses
Comprendre les processus biologiques résultant en une bonne santé ou un état pathologique requiert l'élaboration de réseaux de signalisation complexes. Il est donc bon avant de commencer à expérimenter toute interaction complexe entre molécules d'être capable de modéliser et de prédire ces interactions dans un système donné. Cherchant à résoudre ce problème, le projet VALAPODYN («Validated predictive dynamic models of complex intracellular pathways related to cell death and survival») financé par l'UE a développé une approche biologique de systèmes pour modéliser la dynamique des réseaux d'interactions moléculaires associés à la mort neuronale et à la survie. En particulier, le consortium souhaitait réaliser des simulations in silico afin d'identifier de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles pour traiter la neurodégénération. Pour établir une base de données intégrée, les partenaires du projet ont rassemblé toutes les données biologiques pertinentes et ont établi un réseau qui reflétait les processus biologiques à modéliser. Les cascades de signalisation connues et les nouvelles données biologiques ont ensuite été ajoutées pour former le modèle dynamique à la sélection de cibles thérapeutiques en fonction de différentes conditions de simulation. Les résultats de ce modèle étaient une sélection de cibles thérapeutiques potentielles qui ont été validées par la suite au niveau biologique dans le système choisi. Dans le cadre de la validation du principe, les partenaires du projet ont testé le modèle de réseaux d'interactions moléculaires d'une neurodégénération induite sur un modèle murin et ont réalisé des analyses d'ARN et de protéines dans différents segments du cerveau. Les données expérimentales ont ensuite été intégrées au modèle de réseaux qui a décrit le comportement d'un réseau de signalisation comprenant 521 molécules (gènes/protéines) connectées par 3069 interactions directes orientées.Dans l'ensemble, le modèle de réseau d'interactions était le modèle de signalisation dynamique le plus important avec un taux d'erreur relative de 16%. La simulation de neurodégénération a identifié trois cibles thérapeutiques potentielles (BDNF, Vala09, Vala01) reposant sur la capacité à inhiber leur action et leur potentiel d'action dans un traitement. La modélisation dynamique innovante de réseaux moléculaires du projet VALAPODYN constitue un outil précieux pour les chercheurs et est prometteur dans la définition de divers états pathologiques.
