Simulation zellbiologischer Signalwege
Die Forschung geht immer mehr davon aus, dass neben Molekülen auch die meisten Signalwege und Vernetzungen in einem Organismus konserviert sind, von der Hefe bis zum Menschen. Die Erforschung regulatorischer Netzwerke in Zellen und Rekonstruktion komplexer Signalwege für wichtige zelluläre Funktionen wie Stoffwechsel und Zellzyklus gehören zu den wichtigsten Herausforderungen der modernen Wissenschaft. Hauptziel des EU-finanzierten Forschungsprojekts (UNICELLSYS) ist die computergestützte Rekonstruktion und Modellierung verschiedenster biologischer Organisationsebenen bei Eukaryoten am Beispiel des Modellorganismus Spalthefe. Mit bioinformatischen Methoden konnten zelluläre Antworten, etwa auf hormonelle Stimuli oder mehrere genetische oder pharmakologische Störfaktoren, theoretisch ermittelt werden.Für die Entwicklung dieser Modelle generierten die Partner von UNICELLSYS umfangreiche proteomische und metabolomische Datenreihen für Hefe unter unterschiedlichen Wachstumsbedingungen. Auf der Suche nach Variationen zwischen einzelnen Zellen wurde Hefe auf Einzelzellebene analysiert, wobei der Fokus auf verschiedenen Signalwegen (Proteinkinase A, MAPK, mTOR, Hog-vermittelter osmotischer Stresssignalweg) lag. Besonders wurden Proteine untersucht, die in diesen Signalwegen interagieren, und zwar am Hefe-II-Hybridsystem und mittels bioinformatischer Analysen.Schwerpunkt war die Zusammenführung der unterschiedlichen Signalwege in einem großen molekularen dynamischen Modell zur Berechnung der zellulären Antworten auf spezifische Stimuli oder Wachstumsbedingungen. Ein Modell der biochemischen Vorgänge in der Zelle wurde mithilfe der neuen Open-Source-Anwendung ManyCell generiert. Dieses dynamische Modell gibt nicht nur Aufschluss über die Mechanismen, die an Signaltransduktion, Stoffwechsel und Wachstum beteiligt sind, sondern liefert auch neue Erkenntnisse zur Anpassungsfähigkeit von Einzellern an veränderte Umweltbedingungen. Insgesamt bietet die Berechnung von Antworten auf biologische externe oder interne Störfaktoren neue Möglichkeiten, die Vernetzung einzelner zellulärer Prozesse zu enthüllen. Langfristig können die Modelle von UNICELLSYS wirksamere Therapien befördern, da der mutmaßliche Erfolg einer therapeutischen Intervention am speziellen Fall abgeschätzt werden kann.
Schlüsselbegriffe
Hefe, einzellig, Signalweg, Therapie, Systembiologie
