La mosca de la fruta como modelo del cáncer
Una de las características del desarrollo del cáncer es la proliferación celular incontrolada. Aunque ya se había establecido la relación entre diversas vías de señalización (Wnt, Notch, Ras, Hippo, PI3K y JAK/STAT) y la aparición y la progresión del cáncer, aún no se habían estudiado a fondo las posibilidades de las moléculas de señalización como dianas terapéuticas. En este contexto, los prestigiosos expertos en este campo reunidos en el marco del proyecto «Developmental molecular pathways in Drosophila as a model for human cancer» (CANCERPATHWAYS) se propusieron protagonizar avances fundamentales en nuestra comprensión de la biología del cáncer. Los socios del proyecto utilizaron para ello la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, que resulta un sistema modelo eficaz para estudiar las cascadas de señalización oncogénicas. Para analizar la evolución funcional de los genes individuales en el desarrollo del cáncer e identificar nuevas dianas en dichas vías, los científicos generaron reactivos de ARN de interferencia (ARNi) de genoma completo capaces de reaccionar con casi todos los genes del genoma de Drosophila. Los miembros del consorcio desarrollaron el algoritmo de software NEXT-RNAi (http://www.nextrnai.org(se abrirá en una nueva ventana)) que les permitió diseñar y evaluar dichos reactivos de genoma completo. Basándose en esta biblioteca de ARNi in vitro, los investigadores crearon líneas de ARNi in vivo de Drosophila transgénica para cerca de doce mil genes y las pusieron a disposición del público interesado a través de la infraestructura de investigación Vienna Drosophila RNAi Center (VDRC). El consorcio CANCERPATHWAYS desarrolló novedosos bioensayos para el cribado de ARNi de genoma completo y de bibliotecas de compuestos de moléculas pequeñas así como para evaluar el impacto de los mismos en la capacidad de la célula de sobrevivir o replicarse o «fitness» y en las actividades de determinadas vías. El cribado de RNAi a gran escala condujo a la identificación de nuevos genes que pueden convertirse en dianas terapéuticas. Gracias al cribado de alto rendimiento de compuestos, los investigadores pudieron identificar nuevas moléculas candidatas que interferían en la actividad de las vías de señalización oncogénicas. Por otra parte, se llevó a cabo un cribado fenotípico de líneas celulares mediante técnicas basadas en imágenes, lo que permitió analizar simultáneamente características multiparamétricas. El software de análisis desarrollado en el marco del proyecto se difundió en forma de paquetes en lenguaje de programación R de Bioconductor, un programa de análisis de datos de código abierto. Gracias al trabajo experimental se logró, por ejemplo, identificar mecanismos novedosos que controlan la vía de señalización Notch, así como dianas transcripcionales de las vías JAK/STAT de Drosophila que actúan como efectores de la formación de tumores hematopoyéticos. En suma, el trabajo realizado por el consorcio CANCERPATHWAYS ha servido para demostrar que Drosophila constituye un modelo válido para el cribado rápido y de alto rendimiento de fármacos contra el cáncer y para el descubrimiento de dianas terapéuticas. Estas potentes herramientas permitieron a los socios del proyecto identificar varios factores claves novedosos que intervienen en el desarrollo del cáncer y que nunca habrían podido identificarse utilizando los métodos tradicionales de enfoque descendente («top down»). El folleto del proyecto se encuentra disponible(se abrirá en una nueva ventana).
