La huella epigenética de las células hematopoyéticas
Las modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN y las modificaciones de histonas son esenciales para la regulación de la expresión de genes y moléculas de ARN no codificante. Las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) poseen la capacidad singular de autorrenovación y diferenciación, dando lugar a todos los linajes celulares del sistema sanguíneo e inmunitario. La interrupción anormal del proceso de maduración de las células hematopoyéticas en etapas concretas del mismo constituye un indicador de transformación neoplásica que puede favorecer la aparición de diferentes tumores hematológicos como los linfomas de células B, la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y la leucemia mieloide. Todos ellos se caracterizan por una heterogeneidad biológica o una falta de estratificación terapéutica, resaltando la necesidad de desarrollar nuevos biomarcadores específicos de etapa para su correcta diagnosis y prognosis. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea BLEUPRINT (A blueprint of haematopoietic epigenomes) era mejorar el conocimiento de cómo se activan o suprimen genes en células sanas y tumorales humanas. Esta iniciativa agrupó a cuarenta y dos socios de los sectores académico e industrial, que emplearon técnicas punteras para analizar distintos tipos de células hematopoyéticas. El equipo de BLUEPRINT ha logrado reproducir y analizar con éxito los mecanismos epigenéticos que subyacen a la formación de todos los linajes de células sanguíneas a partir de las HSPC, progenitores de los tipos celulares maduros. Curiosamente, estos descubrieron que el proceso de programación epigenética durante la diferenciación de monocitos en macrófagos estaba caracterizado por la memoria epigenética. Para comprender mejor la heterogeneidad biológica y clínica de determinados tumores linfoides como la leucemia linfoblástica aguda de precursores B (LLA-preB), la LLA-T y la leucemia linfocítica crónica (LLC), los investigadores caracterizaron su epigenoma. Estos observaron que, a diferencia de las células B normales, las células B neoplásicas presentaban una desmetilación de la heterocromatina y un aumento de la metilación en áreas de represión Polycomb. También se obtuvieron epigenomas completos para diferentes subtipos de leucemia que permitieron identificar características epigenéticas específicas. El equipo de BLUEPRINT realizó asimismo un esfuerzo considerable en aras de comprender la predisposición a padecer enfermedades autoinmunitarias como la diabetes y la enfermedad inflamatoria intestinal, que se originan a raíz de la interacción entre factores genéticos y ambientales. En este sentido, se descubrió que determinadas variantes genéticas estaban relacionadas con variaciones moleculares y alteraciones de la expresión génica específicas. En conjunto, las actividades de BLUEPRINT han permitido cartografiar con éxito el trasfondo epigenético de un conjunto de enfermedades hematológicas relevantes. La información proporcionada espoleará los esfuerzos de desarrollo farmacológico gracias a la identificación de genes y rutas moleculares específicos que podrían emplearse como dianas terapéuticas en el tratamiento de estas patologías.
Palabras clave
Células hematopoyéticas, epigenoma, leucemia, BLUEPRINT, diabetes
