Estudio de la base molecular de la metástasis del cáncer de páncreas
El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC, por sus siglas en inglés) es una forma mortal de cáncer y se prevé que se convierta en la segunda causa de muerte por cáncer en la próxima década. La tasa media de supervivencia a 5 años es inferior al 10 %. En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes tienen metástasis, que es la principal causa de muerte. Los científicos se han esforzado mucho por descubrir las bases genéticas del PDAC, y los trabajos internacionales de secuenciación han proporcionado algunos datos fundamentales. Sin embargo, no ha sido posible realizar estudios genéticos equivalentes para la metástasis, en parte debido a la falta de recursos tisulares. Los investigadores del proyecto PACA-MET, financiado por el Consejo Europeo de Investigación(se abrirá en una nueva ventana), intentaron colmar esta laguna de conocimiento investigando las bases genéticas y moleculares de la metástasis. En el proyecto se emplearon secuenciación avanzada y cribados genómicos para descubrir los genes y las vías que impulsan la metástasis en ratones. A continuación, los investigadores validaron los genes recién descubiertos con cohortes de PDAC humanas y estudios funcionales en ratones. Por último, llevaron a cabo nuevos estudios detallados sobre el mecanismo para identificar las redes moleculares responsables de impulsar la metástasis en el PDAC. «El objetivo fundamental del estudio era descubrir los impulsores de metástasis del adenocarcinoma ductal de páncreas e investigar los mecanismos moleculares de su acción —explica Roland Rad, catedrático de Oncología Molecular y Genómica Funcional de la Universidad Técnica de Múnich—. Comprender los principios de la progresión del cáncer y la metástasis abre nuevas vías para la interceptación temprana y el tratamiento».
Replanteamiento de la metástasis del cáncer de páncreas
Los hallazgos del proyecto sugieren que la configuración molecular del tumor inicial puede determinar la metástasis en el PDAC. «Con pocas excepciones, los tumores primarios y sus metástasis correspondientes mostraron perfiles moleculares muy concordantes», señala Rad. Esto podría tener importantes implicaciones para la estratificación precoz del riesgo y la intervención terapéutica. El equipo también descubrió(se abrirá en una nueva ventana) un interruptor de «metástasis»(se abrirá en una nueva ventana), debido a un desequilibrio en los alelos tras una mutación específica en un gen concreto, el KRAS. «Este descubrimiento establece un principio mecánico según el cual los cambios cuantitativos en la señalización oncogénica determinan el comportamiento metastásico —explica Rad—. Es importante destacar que nuestros resultados inéditos indican que este interruptor de metástasis impulsado por la posología opera en múltiples tipos de cáncer, lo que lo establece como un principio biológico ampliamente pertinente».
Nuevos factores de progresión de la enfermedad
Otros resultados aún no publicados pusieron de relieve nuevos factores de progresión de la enfermedad. Mediante un cribado sistemático, el equipo descubrió una función antimetastásica inesperada y dependiente del contexto de la aneuploidía, una afección que da lugar a un número anormal de cromosomas. «Dado que la aneuploidía se considera en general un factor impulsor de la progresión tumoral, esta observación desafía los supuestos establecidos e introduce una visión más matizada de la inestabilidad cromosómica en la evolución del cáncer —añade Rad—. En el trabajo sobre el mecanismo que se está llevando a cabo se pretende definir los principios subyacentes y las dependencias de estas observaciones».
Facilitar los avances científicos en todo el mundo
Más allá de los avances conceptuales, en PACA-MET se generó un conjunto completo de herramientas genéticas de amplia aplicación, plataformas de cribado, métodos computacionales, así como modelos de enfermedades basados en organismos y células. «Se han distribuido a cientos de laboratorios de todo el mundo y ya han permitido numerosos descubrimientos importantes en distintas disciplinas, con efectos continuos previstos en el futuro —señala Rad—. Juntos, constituyen un recurso de infraestructura duradero y un motor de descubrimiento para la comunidad científica». Los investigadores están ampliando sus análisis sistemáticos más allá de la genética, integrando varios campos de investigación y enfoques avanzados de inteligencia artificial. «Esperamos nuevos descubrimientos fundamentales, que servirán de base para el desarrollo de estrategias terapéuticas», concluye Rad.
