Traitements innovants du sida et du cancer par les voies de l'apoptose
Le cancer et le sida sont deux des principales causes de mortalité dans le monde avec des millions de personnes atteintes et un impact socio-économique considérable. La plupart des protocoles thérapeutiques anticancéreux cherchent à induire la mort cellulaire des cellules cancéreuses par divers mécanismes. L'apoptose peut être initiée soit par des signaux générés par les récepteurs de mort cellulaire, soit par l'absence de signalisation des récepteurs de dépendance au niveau de la membrane plasmique (également appelée voie extrinsèque). La voie intrinsèque (également appelé «voie de stress» ou «voie mitochondriale») de l'apoptose peut se déclencher partout dans la cellule. De plus, la mort cellulaire peut être le résultat de voies de signalisation non apoptotiques comme la nécrose caspase indépendante, l'autophagie, la catastrophe mitotique, tout processus fréquemment associé avec une mort cellulaire pathologique. Le projet APO-SYS financé par l'UE a réuni des chercheurs européens renommés afin d'analyser les voies de mort cellulaire dans les maladies humaines. Le consortium a utilisé des méthodes in vivo, in vitro et même in silico pour obtenir des informations précieuses qui ont par la suite été intégrées aux résultats expérimentaux obtenus à partir d'échantillons de patients. L'un des objectifs principaux du consortium APO-SYS était d'établir la cartographie et des modèles mathématiques des voies de signalisation gouvernant la mort cellulaire et ses interactions. Les chercheurs ont pour ce faire, généré des outils numériques capables de modéliser le processus de décision de la destinée cellulaire après activation des récepteurs de mort. En utilisant les données expérimentales, le consortium a ainsi pu élaborer les deux cartes de signalisation de la mort cellulaire (la voie extrinsèque TRAIL (pourTNF-related apoptosis-inducing ligand) et la voie intrinsèque). Ces cartes ont ensuite été connectées aux autres voies de mort cellulaire résultant de lésions de l'ADN comme la rupture de l'ADN double brin induite par chimiothérapie, la nécrose ou la voie lysosomique. Les partenaires du projet ont par ailleurs orienté une grande partie de leurs travaux en direction d'une meilleure compréhension de l'arbre décisionnel de mort cellulaire et l'identification des protéines responsables. L'analyse protéomique d'échantillons de cancer pulmonaire a par exemple permis d'identifier certaines protéines appartenant à la famille des protéines S-100 présentant une signifiance pronostic du développement cancéreux et de la survie des patients. Dans le cas du cancer colorectal, les partenaires du projet ont élaboré un modèle du système apoptotique capable de prévoir la réponse individuelle de chaque patient à la chimiothérapie. Ce modèle a permis de confirmer que les cellules cancéreuses s'engageaient dans la voie de l'apoptose à des doses plus faibles que les cellules saines, un phénomène associé à un meilleur pronostic. L'étude des voies apoptotiques activées par l'infection du VIH a montré quant à elle, que les lymphocytes T CD4+ infectés étaient plus sensibles aux signaux pro-apoptotiques induits par l'interféron. In fine, les travaux du projet APO-SYS nous ont permis d'affiner nos modèles de mort cellulaire tout en apportant de nouveaux paramètres pronostic et prédictifs de pathologies comme le cancer et le SIDA. Les informations ainsi générées permettront d'améliorer les traitements existants et d'identifier de nouvelles cibles pour une modulation thérapeutique personnalisée de l'apoptose.