Wyjaśnienie szlaków apoptozy dla potrzeb innowacyjnej terapii AIDS i raka
Przy milionach chorych i poważnych skutkach społeczno-gospodarczych rak i AIDS stanowią dwie wiodące przyczyny śmiertelności na świecie. Większość modalności terapeutycznych skierowanych przeciwko rakowi ma na celu wywołanie śmierci komórkowej z pomocą różnych mechanizmów. Apoptozę można wywołać poprzez sygnalizację ze strony receptorów śmierci lub brak sygnalizacji ze strony receptorów zależności w błonie komórkowej (zwany również szlakiem zewnętrznym). Szlak wewnętrzny (zwany również szlakiem napięcia lub szlakiem mitochondrialnym) apoptozy jest inicjowany w dowolnym miejscu komórki. Ponadto śmierć komórki może wynikać ze szlaków sygnalizacji niezwiązanych z apoptozą, takich jak nekroza niezależna od kaspazy, autofagia, katastrofa mitotyczna – procesy głównie związane z patologiczną śmiercią komórki. Finansowany ze środków UE projekt APO-SYS połączył wiodących europejskich naukowców w celu zbadania szlaków śmierci komórkowej występujących w ludzkich chorobach. Konsorcjum wykorzystało metody in silico, in vitro oraz in vivo w celu pozyskania nieocenionych informacji, które zostały następnie połączone z eksperymentalnymi wynikami pochodzącymi z próbek pacjentów. Jednym z głównych celów konsorcjum APO-SYS było stworzenie map i matematycznych modeli szlaków odpowiedzialnych za śmierć komórkową oraz zachodzących między nimi interakcji. W tym celu opracowano narzędzia obliczeniowe do modelowania decyzji dotyczących losu komórki podejmowanych w odpowiedzi na uaktywnienie receptora śmierci. Wykorzystując eksperymentalne dane uzyskane przez konsorcjum, opracowano mapy dwóch szlaków śmierci komórkowej (zewnętrzny szlak TRAIL oraz szlaki wewnętrzne). Zostały one połączone w sieć ze szlakami śmierci komórkowej wynikającymi z uszkodzenia DNA spowodowanego przez wywołane chemioterapią uszkodzenia obu nici, nekrozę i lizosomy. Główne wysiłki były również ukierunkowane na zrozumienie tego, jak komórki decydują o różnych modalnościach śmierci komórkowej oraz jakie białka wykorzystują do podejmowania takich decyzji. Proteomiczne dane dotyczące raka płuca pochodzące z próbek pacjentów umożliwiły identyfikację kilku związków z rodziny białek S100, mających znaczenie dla prognostyki rozwoju raka i przeżywalności. W przypadku raka jelita grubego partnerzy opracowali pionierski, modelowy system apoptozy służący do przewidywania reakcji poszczególnych pacjentów na chemioterapię. Model ten potwierdził, że komórki raka mogą przechodzić apoptozę przy zastosowaniu niższych dawek w porównaniu z normalnymi komórkami, co stanowi zjawisko utożsamiane z lepszą prognozą. Badanie szlaków apoptozy aktywowanych przez infekcję wirusa HIV ujawniło, że zainfekowane limfocyty T CD4+ były bardziej podatne na proapoptyczne sygnały wysyłane poprzez wzbudzenie interferonu. Podsumowując, wyniki projektu APO-SYS przyczyniły się do udoskonalenia modeli śmierci komórkowej oraz dostarczyły nowych prognostycznych i predykcyjnych parametrów związanych z chorobą. Uzyskane informacje mogłyby zostać wykorzystane do udoskonalenia istniejących terapii oraz identyfikacji nowych celów dla potrzeb spersonalizowanej modulacji terapeutycznej apoptozy.