Investigar las vías de señalización implicadas en la muerte celular para diseñar tratamientos innovadores para el sida y el cáncer
El cáncer y el sida son las principales causas de muerte en todo el mundo, habiendo millones de personas afectadas y representando una elevada carga socioeconómica. La mayoría de estrategias terapéuticas contra el cáncer se basan en la inducción de la muerte celular a través de diversos mecanismos. La apoptosis se puede activar a través de la vía de señalización de los receptores de muerte celular o la ausencia de señalización mediante los receptores de dependencia en la membrana plasmática (llamada también vía extrínseca). La vía intrínseca, denominada también «vía del estrés» o «vía mitocondrial», de la apoptosis se inicia en cualquier parte de la célula. Por otro lado, la muerte celular puede ocurrir como consecuencia de vías de señalización no apoptóticas como la necrosis independiente de caspasa, la autofagia o la catástrofe mitótica, procesos asociados principalmente a la muerte celular patológica. En el proyecto APO-SYS, financiado con fondos comunitarios, participaron expertos europeos para investigar las vías de la muerte celular en patologías humanas. El equipo del consorcio llevó a cabo técnicas in silico, in vivo e in vitro a fin de obtener información valiosa que, posteriormente, se combinó con resultados experimentales de muestras de pacientes. Uno de los principales objetivos del proyecto APO-SYS consistió en elaborar mapas y modelos matemáticos de rutas implicadas en la muerte celular y sus interacciones. Para ello, se crearon herramientas informáticas destinadas a elaborar modelos del comportamiento celular en respuesta a la activación del receptor de muerte celular. Con ayuda de los datos experimentales obtenidos en el consorcio, se generaron mapas de dos vías de muerte celular (la vía TRAIL extrínseca y la vía intrínseca). Estos se relacionaron con las vías de la muerte celular originadas a partir de daño en el ADN por roturas de la doble hebra inducidas por la quimioterapia, la necrosis y los lisosomas. El equipo trabajó duro para entender los mecanismos por los cuales las células deciden el tipo de muerte celular y las proteínas utilizadas para tales decisiones. Los datos obtenidos mediante técnicas proteómicas sobre muestras de tejidos con cáncer de pulmón permitieron la identificación de algunos compuestos de la familia de las proteínas S100 con interés pronóstico para la progresión del cáncer y la supervivencia. En el caso del cáncer colorrectal, los miembros del proyecto fueron pioneros en crear un modelo de sistemas de la apoptosis que facilite la predicción de la respuesta individual de cada paciente a la quimioterapia, lo cual permitió confirmar que las células cancerígenas podrían sufrir apoptosis en menor medida que las sanas, fenómeno asociado a un mejor pronóstico. Los estudios sobre las vías de la apoptosis activadas por la infección por el VIH revelaron que los linfocitos T CD4+ infectados eran más sensibles a las señales proapoptóticas mediadas por la inducción a través del interferón. En conjunto, los hallazgos de APO-SYS contribuyeron a perfeccionar los modelos de muerte celular y proporcionaron nuevos parámetros predictivos y de pronóstico. La información generada se podría utilizar en la mejora de tratamientos existentes y la identificación de dianas novedosas para la modulación terapéutica personalizada de la apoptosis.