Chiarire le vie apoptotiche per una terapia innovativa contro AIDS e cancro
Il cancro e l'AIDS costituiscono le due principali cause di mortalità in tutto il mondo, con milioni di persone colpite e un elevato impatto socioeconomico. La maggior parte delle modalità di azione contro il cancro mira a indurre la morte cellulare attraverso vari meccanismi. L'apoptosi può essere innescata tramite trasduzione del segnale da parte dei recettori di morte, o assenza del segnale da parte dei recettori a dipendenza alla membrana plasmatica (chiamata anche via estrinseca). La via intrinseca (chiamata anche "via dello stress" o "via mitocondriale") dell'apoptosi è attivata in un punto qualsiasi della cellula. Inoltre la morte cellulare può essere il risultato di vie di trasduzione del segnale non apoptotiche come la necrosi indipendente dalle caspasi, l'autofagia, la catastrofe mitotica: processi per lo più associati a morte cellulare patologica. Il progetto APO-SYS, finanziato dall'UE, ha riunito scienziati europei di primo piano per studiare a fondo le vie della morte cellulare nelle malattie umane. Il consorzio ha utilizzato metodologie in silico, in vitro e in vivo per ottenere informazioni inestimabili successivamente integrate con risultati sperimentali da campioni di pazienti. Uno dei principali obiettivi del consorzio APO-SYS era costruire mappe e modelli matematici delle vie che regolano la morte cellulare e delle loro interazioni. A tal fine sono stati creati strumenti computazionali per creare modelli delle determinazioni del destino cellulare in risposta al coinvolgimento dei recettori di morte. Utilizzando i dati sperimentali del consorzio sono state create le mappe di due vie di morte cellulare (la via estrinseca TRAIL e le vie intrinseche). Queste erano intercollegate con vie di morte cellulare derivanti dal danno al DNA dovuto alle rotture della doppia elica indotte dalla chemioterapia, alla necrosi e ai lisosomi. Importanti sforzi sono stati fatti anche per comprendere il modo in cui le cellule decidono rispetto a diverse modalità di morte cellulare e quali proteine utilizzano per tali decisioni. Dati di proteomica sul cancro polmonare da campioni di pazienti hanno permesso l'identificazione di alcuni composti della famiglia di proteine S100 con importanza prognostica per lo sviluppo del cancro e la sopravvivenza ad esso. Nel caso del cancro colo-rettale i partner hanno esplorato un modello di sistemi dell'apoptosi per prevedere la risposta dei singoli pazienti alla chemioterapia. Questo modello ha confermato che le cellule cancerose potrebbero subire l'apoptosi in dose minore rispetto alle cellule normali, fenomeno associato a una prognosi migliore. Lo studio delle vie di apoptosi attivate dall'infezione da HIV ha rivelato che le cellule T CD4+ infette erano più sensibili ai segnali pro-apoptotici mediati dall'induzione dell'interferone. Nel loro insieme le scoperte di APO-SYS hanno contribuito a mettere a punto modelli di morte cellulare, e hanno fornito nuovi parametri di prognosi e previsione per le malattie. Le informazioni generate potrebbero essere utilizzate per migliorare i trattamenti esistenti e identificare nuovi bersagli per modulazioni terapeutiche personalizzate dell'apoptosi.