Les mécanismes de l'hyper-inflammation
La GC est une maladie d'immunodéficience primaire affectant une personne sur 200 000. Généralement diagnostiquée pendant l'enfance, elle est caractérisée par des infections fongiques et bactériennes récurrentes affectant les poumons, la peau, le foie, les nœuds lymphatiques et le tractus gastro-intestinal. La GC est associée aux déficiences génétiques perturbant la production des espèces réactives à l'oxygène et aux neutrophiles en réponse à une infection. Elle est également caractérisée par une hyper-inflammation avec la formation de granulomes persistants et excessifs, ou des régions d'inflammation de tissus contenant les neutrophiles et macrophages. Alors que les granulomes servent généralement à lutter contre l'infection, dans la GC, ils se forment souvent en l'absence de micro-organismes. Les granulomes persistants se forment dans d'autres maladies immunitaires, comme la maladie de Crohn et la sarcoïdose. Ainsi, les bénéfices de bien comprendre le mécanismes de la réponse granulomateuse ne se limiteraient pas uniquement à la GC. Le projet RIMINCGD («Regulation of inflammation by macrophages in chronic granulomatous diseases») a été consacré au rôle des macrophages, les principaux composants de la réponse granulomateuse hyper-inflammatoire. Dans les granulomes, les macrophages sont élargis (par des macrophages épithélioïdes) et parfois contiennent même plusieurs noyaux (cellules géantes multi-nuclées). Le mécanisme de transformation des macrophages dans le contexte de la formation de granulomes était le centre de l'étude. Les mécanismes moléculaires et cellulaires ont été étudiés in vitro en utilisant la biologie moléculaire et les approches génétiques, suivis par des études in vivo en utilisant un modèle animal. Les scientifiques ont découvert une nouvelle voie de polyploïdisation de macrophages et de formation de cellules géantes multi-nuclées différentes de la multi-nucléation de macrophages induite par des cytokines par la fusion de cellules à cellules. Ce mécanisme récemment découvert a défini la croissance de macrophages par la régulation de cycle cellulaire médiée par les pathogènes et la polyploïdisation. Cette voie peut contribuer au maintien des granulomes au cours de l'immunité contre l'infection mycobactérienne ou l'hyper-inflammation auto-immunitaire. Les résultats obtenus pourraient entraîner le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour aborder les réponses granulomateuses hyper-inflammatoires.
Mots‑clés
Hyper-inflammation, granulomatose chronique, immunodéficience, infections, granulomes, macrophages, cellules géantes multi-nuclées, polyploïdisation
