Neues zu den Ursachen von Hyperinflammation
Ungefähr eines von 200.000 Neugeborenen wird mit der primären Immunerkrankung CGD geboren, die in der Regel im frühen Kindesalter diagnostiziert wird. Dabei kommt es immer wieder zu schweren bakteriellen und Pilzinfektionen in der Lunge, Haut, Leber, in Lymphknoten und im Magendarmtrakt. CGD geht mit einem genetisch bedingten Ausfall der Superoxid-Radikalproduktion (reaktive Sauerstoffspezies, ROS) in Makrophagen und Neutrophilen einher, der die Infektionsabwehr deutlich beeinträchtig. Ein typisches Merkmal ist auch die Hyperinflammation und eine übermäßige und chronische Bildung von Granulomen oder entzündlichen Gewebeflächen unter Beteiligung von Neutrophilen und Makrophagen. Granulome haben normalerweise die Aufgabe, Infektionen zu bekämpfen, werden bei CGD aber oft auch in Abwesenheit von Mikroorganismen gebildet. Da es bei Immunerkrankungen wie Morbus Crohn und Sarkoidose ebenfalls zur Bildung persistenter Granulome kommt, könnten auch Therapien für diese Erkrankungen befördert werden, wenn die Ursachen für die granulomatöse Reaktion geklärt sind. Das Projekt "Regulation of inflammation by macrophages in chronic granulomatous diseases" (RIMINCGD) untersuchte die Rolle von Makrophagen als wichtigsten Akteuren bei der hyperinflammatorischen granulomatösen Reaktion. Granulome enthalten vergrößerte Makrophagen (so genannte epitheloide Makrophagen) und mitunter mehrere Kerne (Bildung von mehrkernigen Riesenzellen). Wie es zur Makrophagentransformation und Entstehung von Granulomen kommt, war nun Schwerpunkt dieser Studie. In vitro wurden hierfür mit molekularbiologischen und genetischen Verfahren molekulare und zelluläre Mechanismen untersucht, die durch In-vivo-Studien am Tiermodell ergänzt wurden. Neben einem neuen Signalweg für die Polyploidisierung von Makrophagen entdeckten die Wissenschaftler eine Form der Bildung mehrkerniger Riesenzellen, die sich von der bisher bekannten Zytokin-induzierten Bildung dadurch unterscheidet, dass eine Zell-Zell-Fusion stattfindet. Der neu entdeckte Signalweg fördert das Makrophagenwachstum durch pathogenvermittelte Zellzyklusregulation und Polyploidisierung und sorgt dafür, dass Granulome bei Abwehrreaktionen gegen Mykobakterieninfektionen oder autoimmunbedingter Hyperinflammation erhalten bleiben. Die neuen Ergebnisse ebnen damit den Weg für neue therapeutische Strategien gegen hyperinflammatorische granulomatöse Reaktionen.
Schlüsselbegriffe
Hyperinflammation, chronische Granulomatose, Immunschwäche, Infektionen, Granulome, Makrophagen, mehrkernige Riesenzellen, Polyploidisierung