El diagnóstico y el tratamiento de las sinaptopatías
Los genes que codifican para proteínas sinápticas están implicados en la aparición de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos. Sin embargo, aún se desconocen detalladamente los procesos moleculares que conducen a la aparición de estas enfermedades. El objetivo del proyecto «European consortium on synaptic protein networks in neurological and psychiatric diseases» (EUROSPIN), financiado con fondos europeos, consistía en mejorar el entendimiento de los mecanismos implicados en las sinaptopatías. Se aplicó un enfoque de biología de sistemas multinivel para desentrañar los mecanismos que vinculan las mutaciones en genes que codifican para proteínas sinápticas con la aparición de trastornos neurológicos o psiquiátricos. Para ello, utilizan un amplio rango de técnicas e integran numerosas disciplinas desde la bioquímica hasta los estudios del comportamiento. A través de una mejor comprensión de la causalidad de la enfermedad, el consorcio proporcionó moléculas de partida con potencial terapéutico («leads») para obtener nuevas herramientas de diagnóstico y terapia para las sinaptopatías. Los científicos realizaron análisis a gran escala de las interacciones proteína-proteína (IPP) de 1 340 proteínas sinápticas y generaron las redes de 7 677 interacciones. Además, se crearon líneas de ratón que expresaban proteínas sinápticas marcadas para purificación por afinidad en tándem con diversas aplicaciones como la purificación de proteínas y el análisis de sustratos. La producción de anticuerpos permitió la expresión de proteínas y los estudios de localización. En conjunto, las herramientas resultan útiles para el estudio de complejos de proteínas sinápticas y modificaciones atípicas de las IPP en modelos de enfermedades. Se utilizaron dieciocho líneas de ratón validadas con diversas sinaptopatías (p. ej.: ratones knockout —o KO— para SNAP-25 con trastorno por déficit de atención e hiperactividad) para analizar la transmisión sináptica y la plasticidad así como el comportamiento. Además, se llevaron a cabo estudios electrofisiológicos y de biología celular de las proteínas sinápticas de interés como SNAP25, Munc18-1 y NLGN-2. Un hallazgo importante fue la posible utilidad de los fármacos antiepilépticos en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Se caracterizaron los circuitos neuronales en condicionamiento del miedo a fin de evaluar la plasticidad y el aprendizaje en modelos de ratón. Cabe destacar que los ratones KO para NLGN-2 fueron incapaces de tener miedo en respuesta a ciertos estímulos debido a la reducción de la transmisión sináptica inhibidora en el cuerpo amigdalino. Los estudios identificaron un subconjunto de mil veintiséis genes sinápticos, en lugar de un gen individual, como responsables de la esquizofrenia, ya que afectan a la transducción de señales, la excitabilidad sináptica, la adhesión celular y la señalización transináptica. Se sintetizaron pequeñas moléculas que afectaban a la agregación de péptidos beta-amiloides, complejos observados en el Alzheimer, que podrían resultar eficaces en el tratamiento de esta enfermedad. Es posible que los resultados del proyecto permitan en lo sucesivo la síntesis de moléculas pequeñas que constituyan un tratamiento eficaz para tratar las sinaptopatías y restaurar su función normal. Además de situar la Unión Europea en una posición líder del sector biomédico, los resultados del proyecto mejorarán la calidad de vida de los pacientes y reducirán la carga socioeconómica generada por este tipo de enfermedades.
Palabras clave
Sinaptopatías, sinapsis, redes de proteínas sinápticas, neurológico, psiquiátrico
