Diagnose und Behandlung von Synaptopathien
Obwohl bereits Mutationen in Genen bekannt sind, die für synaptische Proteine kodieren und an der Entstehung neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen beteiligt sind, steht ein umfassendes Verständnis der molekularen Prozesse, die zur Krankheit führen, noch aus. Das EU-finanzierte Projekt "European consortium on synaptic protein networks in neurological and psychiatric diseases" (EUROSPIN) befasste sich daher mit den Mechanismen, die Synaptopathien auslösen. In einem mehrstufigen systembiologischen Ansatz wurden Zusammenhänge zwischen Genmutationen in synaptischen Proteinen und neurologischen und/oder psychiatrischen Erkrankungen untersucht. Diese multidisziplinäre Vorgehensweise umfasst ein breites Spektrum an Fachrichtungen und Techniken, von der Biochemie bis hin zur Verhaltensforschung. Durch neue Erkenntnisse zu den Krankheitsursachen konnte das Konsortium neue Leitstrukturen für die Diagnostik und Therapie von Synaptopathien vorstellen. Abgeschlossen sind inzwischen umfassende Screenings von Protein-Protein-Interaktionen (PPI) bei 1.340 synaptischen Proteinen, und es wurden PPI-Netze für 7.677 Interaktionen generiert. Außerdem wurden Mauslinien generiert, die TAP-markierte (Tandem-Affinitätsreinigung) synaptische Proteine exprimieren, die für verschiedene Anwendungen wie Proteinreinigung und Screening von Substraten eingesetzt werden können. Eine Pipeline für die Antikörperproduktion war die Basis für Proteinexpressions- und Lokalisationsanalysen. In Kombination sind dies sehr nützliche Werkzeuge, um synaptische Proteinkomplexe und krankhafte Veränderungen bei PPI an Krankheitsmodellen zu untersuchen. An 18 validierten Mauslinien für verschiedene Synaptopathien (z. B. SNAP-25-Knockout (KO) Mäusen für Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)) wurden synaptische Übertragung und Plastizität sowie Verhalten untersucht. Weiterhin wurden zellbiologische und elektrophysiologische Studien an den krankheitsrelevanten synaptischen Proteinen SNAP25, Munc18-1 und NLGN-2 durchgeführt. Eine wichtige Erkenntnis war, dass Antiepileptika sich möglicherweise für die ADHS-Behandlung eignen. Mithilfe von Verhaltensanalysen wurden neuronale Schaltkreise bei der Angstkonditionierung charakterisiert, um Plastizität und Lernen an Mausmodellen zu untersuchen. Interessanterweise stellte sich bei NLGN-2-KO-Mäusen keine Angstreaktion auf bestimmte Reize ein, da die inhibitorische synaptische Übertragung in der Amygdala beeinträchtigt war. Studien zeigten, dass nicht ein einzelnes Gen, sondern eine Untergruppe von 1.026 synaptischen Genen für Schizophrenie verantwortlich ist, da gleichzeitig Signalweiterleitung, synaptische Erregbarkeit, Zelladhäsion und transsynaptische Signalgebung beeinträchtigt werden. Mit neu entwickelten niedermolekularen Substanzen gelang es, die Aggregation der Alzheimer-typischen Beta-Amyloidpeptide zu verhindern, was sich effektiv therapeutisch nutzen lässt. Auf Basis der Projektergebnisse ist nun die Herstellung dieser niedermolekularen Substanzen möglich, um Synaptopathien zu behandeln und die normale Körperfunktion wiederherzustellen, was nicht nur die Spitzenstellung der EU im biomedizinischen Sektor stärkt, sondern auch die Lebensqualität von Patienten verbessern und die sozioökonomischen und therapeutischen Kosten senken kann.
Schlüsselbegriffe
Synaptopathien, neurologisch, psychiatrisch, Synapsen, synaptische Proteinnetzwerke
