Diagnozowanie i leczenie synaptopatii
Mutacje w obrębie genów kodujących białka synaptyczne biorą udział w powstawaniu chorób neurologicznych i psychicznych, jednak wiedza na temat procesów molekularnych wywołujących te zaburzenia jest nadal niepełna. Projekt "European consortium on synaptic protein networks in neurological and psychiatric diseases" (EUROSPIN)(odnośnik otworzy się w nowym oknie), który uzyskał wsparcie finansowe ze środków UE, miał na celu poprawić nasze rozumienie mechanizmów prowadzących do synaptopatii. Wykorzystano wielopoziomowe podejście biologii systemowej do zbadania mechanizmów łączących mutacje w obrębie genów kodujących białka synaptyczne z występowaniem zaburzeń neurologicznych i/lub psychicznych. Takie podejście polega na wykorzystaniu szerokiego zakresu dziedzin i technik od biochemii po badania behawioralne. Dzięki lepszemu zrozumieniu przyczyn choroby, konsorcjum stworzyło nowe możliwości opracowania narzędzi diagnostycznych i terapii synaptopatii. Naukowcy ukończyli badania przesiewowe interakcji białko-białko (PPI) 1340 białek synaptycznych i stworzyli sieci interakcji PPI dla 7677 interakcji. Ponadto, stworzyli mysie linie komórkowe w których zachodziła ekspresja białek synaptycznych pozyskanych metodą TAP-tag z myślą o szeregu zastosowań, takich jak oczyszczanie białek i badania przesiewowe substratów. System do produkcji przeciwciał umożliwił ekspresję białek i badania lokalizacyjne. W połączeniu są to bardzo przydatne narzędzia do badania kompleksów białek synaptycznych i aberracji PPI w modelach chorobowych. Osiemnaście zwalidowanych mysich linii przedstawiających różne synaptopatie (np. myszy SNAP-25 KO dla badań nad ADHD) zostało wykorzystanych do analizy przekaźnictwa synaptycznego i plastyczności, jak również zachowania. Dodatkowo, przeprowadzono badania biologiczne i elektrofizjologiczne białek właściwych dla danej synaptopatii, takie jak SNAP25, Munc18-1 i NLGN-2. Ważnym wnioskiem była możliwość zastosowania leków przeciwpadaczkowych do leczenia ADHD. Przy wykorzystaniu analiz behawioralnych, opisano obwody neuronalne w warunkowaniu strachu do oceny plastyczności i uczenia się w modelach mysich. Co ciekawe, myszy NLGN-2 KO były niezdolne do odczuwania strachu w odpowiedzi na pewne bodźce, ze względu na obniżone przekaźnictwo synaptyczne hamujące w ciele migdałowatym. Badania ujawniły, że przyczyna schizofrenii tkwi raczej w podzestawie 1026 genów synaptycznych aniżeli w pojedynczym genie, wpływając na przekaźnictwo sygnałów, pobudzenie synaptyczne, zrosty komórek i sygnalizację transsynaptyczną. Zsyntetyzowano małe cząsteczki, które wpływały na agregację peptydów beta-amyloidowych, typowych w chorobie Alzheimera, które mogłyby okazać się skuteczne w terapii. Wyniki badania umożliwiają syntezę małych cząsteczek, które mogą być skutecznie wykorzystane w leczeniu synaptopatii i przywracaniu prawidłowej funkcji. Projekt nie tylko pozwolił naukowcom europejskim wysunąć się na pozycję lidera w sektorze biomedycznym, ale jego rezultaty mogą również pomóc w poprawie jakości życia pacjentów przy jednoczesnym zmniejszeniu obciążeń społeczno-ekonomicznych spowodowanych przez synaptopatie.
