Chiarire il meccanismi naturali della soppressione tumorale
Il ciclo normale di una cellula, che prevede la crescita, la duplicazione e la divisione, è controllato da molteplici fattori e geni. Avviene pertanto a un ritmo obbligato, finalizzato a mantenere lo status quo (omeostasi) negli adulti, oppure a favorire la crescita in età evolutiva. L'esaurimento del potenziale di replicazione mentre l'attività metabolica che continua (vale a dire una sorta di arresto di ciclo della cellula) nelle cellule primarie in coltura viene definito senescenza. Ora esistono schiaccianti prove di fenomeni simili in vivo. La senescenza appare come un meccanismo antitumorale naturale. Infatti, la malignità si verifica quando la senescenza indotta da oncogeni (OIS) viene elusa tramite mutazioni negli oncogeni o soppressori tumorali. Svolge anche un ruolo nei disturbi legati all'età mediante l'inibizione dell'autorinnovamento delle cellule staminali. Alcuni scienziati hanno indagato sui percorsi genetici e le molecole che regolano la senescenza cellulare, grazie al supporto che l'UE ha fornito al progetto EPITHELIALSENESCENCE ("Identification of genes controlling senescence in human epithelial cells: Role in cancer"). Il piccolo locus INK4/ARF nell'uomo contiene geni soppressori tumorali associati alla senescenza, uno dei quali codifica la proteina p16INK4a. Gli enzimi definiti come complessi repressivi polycomb (PRC1 e PRC2) sono implicati nel silenziamento dei geni INK4/ARF senza modificare la sequenza del DNA (silenziamento epigenetico). I ricercatori hanno ora fornito nuove spiegazioni sulle modalità con cui due proteine omeobox, (denominate anche Hox), mediano il silenziamento dell'INK4. L'omeobox 1 simile a H2.0 (HLX1) e l'omeobox A9 (HOXA9) si associano direttamente al promotore INK4a e reprimono l'espressione di INK4a reclutando PRC2 e una molecola con cui esso interagisce (HDAC1). Inoltre, è stato dimostrato che altre sei proteine omeobox reprimono il p16INK4a. È stato scoperto anche che HLX1 e HOXA9 regolano i bersagli PRC associati alla senescenza, in aggiunta all'INK4a. Nel loro complesso, i risultati del progetto confermano l'interazione di proteine omeobox e PRC come principale elemento che contribuisce alla repressione della senescenza, con potenzialità di determinare la crescita del tumore. Una comprensione più dettagliata dei meccanismi cellulari dell'oncogenesi spianeranno la strada a terapie mirate per la malattia che, probabilmente, sarà la più aggressiva del XXI secolo.
