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Pathways to Alzheimer's disease

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Des tests sanguins pourraient révolutionner le diagnostic de la maladie d’Alzheimer

Si nous comprenons bien les symptômes de la démence, ce n’est pas le cas de sa cause sous-jacente. Les travaux de PATHAD ont permis de mieux comprendre les voies de la maladie, tout en développant un test biofluide qui pourrait en révolutionner le diagnostic.

Santé

La maladie d’Alzheimer (MA) est une affection neurodégénérative à l’origine de la plupart des cas de démence. Il semblerait qu’il existe des facteurs de risque à la fois génétiques et environnementaux. Le signe moléculaire le plus précoce de la MA se manifeste lorsque des bêta-amyloïdes — des peptides composés d’acides aminés — s’agglutinent dans les tissus du cerveau, connus sous le nom d’Abeta42. La bêta-amyloïde est produite par les neurones sous une vingtaine de formes différentes. Lorsque l’Abeta42 s’accumule dans le cerveau, la concentration de bêta-amyloïde diminue dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La mesure de cette réduction constitue le premier biomarqueur connu de la MA. Le projet PATHAD, entrepris avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, a affiné les mesures de la pathologie amyloïde dans le tissu cérébral, tout en développant des tests similaires dans le sang et le LCR. PATHAD a également développé plusieurs marqueurs de réponses aux interventions, notamment: le dysfonctionnement neuronal, l’activation astrocytaire et l’activation microgliale. «Les tests sanguins en particulier vont révolutionner le diagnostic de la MA. Nous savons également que certains tests suggèrent que les traitements anti-amyloïdes sont efficaces. J’ai bon espoir que nous pourrons bientôt prescrire des traitements aux patients présentant des signes précoces de la maladie d’Alzheimer et des biomarqueurs sanguins positifs, en contrôlant leur efficacité à l’aide de ces mêmes biomarqueurs», déclare Henrik Zetterberg, coordinateur du projet.

Étude des voies moléculaires de la MA

PATHAD a travaillé sur des dons de tissus cérébraux post-mortem, en comparant des échantillons positifs à la MA avec des échantillons négatifs, ou avec d’autres maladies neurodégénératives. Des tests sensitifs ont ensuite été mis au point pour détecter des modifications dans les biomarqueurs cérébraux avant de les analyser également dans le sang et le LCR. PATHAD s’est appuyé sur la spectrométrie de masse, qui fonctionne à des échelles moléculaires extrêmement sensibles, et sur des «tests immunologiques en sandwich», qui utilisent des anticorps marqués pour capturer et détecter des molécules cibles. Pour analyser les tests dans le sang et le LCR, l’équipe a utilisé des échantillons de donneurs avant et après un diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Cela leur a permis d’en savoir plus sur le moment où les différents biomarqueurs deviennent positifs et de suivre l’apparition des pathologies. Les résultats ont largement confirmé l’hypothèse dite de la «cascade amyloïde». Selon cette hypothèse, la maladie d’Alzheimer commence par une pathologie amyloïde qui entraîne une réaction tissulaire au cours de laquelle les neurones sécrètent des protéines tau et activent des cellules astrocytes et microgliales. Combinés, ces éléments s’avèrent toxiques, épuisant progressivement les fonctions cérébrales. L’équipe a également constaté que cet impact toxique se manifeste plus tôt que prévu. Il semble en effet affecter immédiatement les synapses et les axones des neurones voisins, la pathologie de l’enchevêtrement des protéines tau et la neurodégénérescence survenant plus tard. «Nous avons obtenu des résultats positifs pour un certain nombre de biomarqueurs biofluidiques. Nous disposons désormais de tests sanguins fiables pour la pathologie amyloïde et tau, ainsi que pour la neurodégénérescence et l’activation des astrocytes», ajoute Henrik Zetterberg, de l’Université de Göteborg, hôte du projet. «Nous nous concentrons actuellement sur les biomarqueurs sanguins, mais nous développerons également des biomarqueurs ultrasensibles du LCR, au cas où les tests sanguins s’avéreraient inapplicables.»

De quoi révolutionner le diagnostic de la neurodégénérescence

Les résultats de PATHAD pourraient aider à développer des outils de diagnostic de la MA simples, accessibles et bon marché. Cela pourrait même se faire dans le cadre des soins primaires, bien qu’une évaluation spécialisée et une neuro-imagerie avancée, tout comme des analyses du LCR, soient encore nécessaires. Les données de PATHAD corroborent également la combinaison d’une production accrue de formes bêta-amyloïdes et d’une mauvaise élimination de ces formes comme facteurs de précipitation de la maladie, ce qui fait de ces deux processus des pistes prometteuses pour le traitement. Dans le cadre d’un consortium mondial de suivi financé par l’Alzheimer’s Association et la Foundation for the National Institutes of Health, l’équipe s’efforce désormais d’introduire ces nouveaux biomarqueurs sanguins dans la pratique clinique. «Compte tenu de l’efficacité des tests ultrasensibles, nous entamons également des travaux similaires portant sur d’autres biomarqueurs neurodégénératifs tels que l’alpha-synucléine et les protéines TDP-43, également utiles pour d’autres pathologies comme la maladie de Parkinson», conclut Henrik Zetterberg.

Mots‑clés

PATHAD, maladie d’Alzheimer, neurone, neurodégénérative, bêta-amyloïde, liquide céphalo-rachidien, sang, protéines tau, biomarqueurs, moléculaire, maladie

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