Bahnbrechender Bluttest zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung und häufigste Ursache von Demenz. Vermutet werden sowohl genetische als auch umweltbedingte Risikofaktoren. Erstes Anzeichen für Alzheimer auf molekularer Ebene ist die Verklumpung der aus Aminosäuren bestehenden Beta-Amyloid-Peptide im Hirngewebe, u. a. Amyloid-beta 42 (Aβ42). Beta-Amyloid wird von den Nervenzellen im Gehirn in etwa 20 verschiedenen Formen produziert. Durch Akkumulation von Abeta42 im Gehirn reduziert sich die Beta-Amyloid-Konzentration im lumbalen Liquor (Zerebrospinalflüssigkeit). Diese Reduzierung ist messbar und der bislang gängigste Biomarker für Alzheimer. Das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt PATHAD verfeinerte die Messung von Amyloid-Peptiden in Gehirngewebe und entwickelte Tests zu deren Bestimmung auch in Blut- und Liquorproben. Zudem entwickelte PATHAD mehrere Marker für Reaktionen auf medizinische Interventionen: neuronale Fehlfunktionen sowie die Aktivierung von Astrozyten- und Mikrogliazellen. „Eine bahnbrechende Neuerung in der Alzheimer-Diagnostik sind insbesondere Bluttests, und einige Tests lassen sogar schon Aussagen zur Wirksamkeit therapeutischer Amyloidantikörper zu. Wenn also künftig bei ersten Anzeichen einer Alzheimer-Erkrankung und positiven Blutbiomarkern medikamentös behandelt wird, könnte man anhand genau dieser Biomarker auch deren Wirksamkeit überwachen“, erklärt Projektkoordinator Henrik Zetterberg.
Molekulare Analysen von Signalwegen der Alzheimer-Krankheit
An gespendetem postmortalen Hirngewebe verglich PATHAD Alzheimer-positive mit Alzheimer-negativen Proben sowie Proben anderer neurodegenerativer Erkrankungen. Dann wurden empfindliche Tests entwickelt, die Veränderungen der Biomarker im Gehirn und anschließend in Blut- und Liquorproben anzeigen. PATHAD untersuchte dies mittels Massenspektrometrie, eines hochempfindlichen molekularen Messverfahrens, sowie „Sandwich-Immunassays“, bei denen der Nachweis auf der Bindung der Zielmoleküle an markierte Antikörper beruht. Um die Tests für Blut- und Liquorproben beurteilen zu können, wurden Spenderproben vor und nach der Alzheimer-Diagnose analysiert. So kann bestimmt werden, ab wann die einzelnen Biomarker ein positives Ergebnis liefern und der Erkrankungsprozess beginnt. Dies bestätigt weitgehend die Hypothese der sogenannten „Amyloid-Kaskade“, derzufolge die Alzheimerpathologie mit der Amyloid-Akkumulation beginnt, gefolgt von der geweblichen Reaktion, bei der Neuronen Tau-Proteine freisetzen und gleichzeitig Astrozyten und Mikrogliazellen aktivieren. Diese Kombination erzeugt dann eine toxische, fortschreitende, starke Schädigung des Gehirns. Wie die Forschungsgruppe auch herausfand, beginnt die toxische Wirkung eher als bislang vermutet, und zwar durch unmittelbare Schädigung der Synapsen und Axone benachbarter Neuronen. Die Bildung pathologischer Tau-Fibrillen als Ursache der Neurodegeneration findet hingegen erst danach statt. „Wir entwickelten eine Reihe von Flüssigbiomarkern und können damit nun die Amyloid- und Tau-Pathologie sowie Neurodegeneration und Astrozytenaktivierung zuverlässig mit Bluttests nachweisen“, ergänzt Zetterberg, der an der Universität Göteborg forscht, die das Projekt koordiniert. „Der Schwerpunkt liegt vorerst auf dem einfachsten Test: dem Nachweis von Biomarkern in Blut. Aber wir wollen auch weiter an ultrasensitiven Biomarkern für Liquor arbeiten, falls die Bluttests nicht funktionieren.“
Bahnbrechende Diagnose neurodegenerativer Krankheiten
Die Ergebnisse von PATHAD tragen zur Entwicklung einfacher, zugänglicher und kostengünstiger diagnostischer Tests für die Alzheimer-Krankheit bei. Diese könnten künftig sogar in der hausärztlichen Versorgung eingesetzt werden, müssen dann allerdings noch fachärztlich und mit modernster Neurobildgebung sowie Liquoruntersuchungen abgeklärt werden. Die Daten von PATHAD bestätigen, dass die erhöhte Produktion verschiedenster Amyloid-Beta-Peptide und deren mangelnde Clearance krankheitsauslösende Faktoren sind und sich so hervorragend als therapeutische Zielstrukturen eignen könnten. Über ein internationales Folgekonsortium, das von der Alzheimer’s Association und der Foundation for the National Institutes of Health in den Vereinigten Staaten finanziert wird, treibt die Arbeitsgruppe nun den Einsatz der neuen Blutbiomarker in der klinischen Praxis voran. „Da die ultrasensitiven Tests so gut funktionieren, wollen wir auf diese Weise an weiteren Biomarkern für Neurodegeneration wie Alpha-Synuclein und TDP-43-Proteinen forschen, um z. B. Krankheiten wie Parkinson zu erkennen“, schließt Zetterberg.
Schlüsselbegriffe
PATHAD, Alzheimer-Krankheit, Neuron, neurodegenerativ, Amyloid-Beta, Zerebrospinalflüssigkeit, Liquor, Blut, Tau-Protein, Biomarker, molekular, Krankheit
