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Pathways to Alzheimer's disease

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Unos análisis de sangre podrían revolucionar el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer

Mientras que comprendemos en detalle los síntomas de la demencia, no ocurre lo mismo con la causa subyacente a ella. El trabajo de PATHAD ha arrojado nueva luz sobre las rutas de la enfermedad y ha desarrollado una prueba de biofluidos que podría revolucionar el diagnóstico.

Salud

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo que provoca la mayoría de casos de demencia. Se cree que existen factores de riesgo genéticos y ambientales. Los primeros indicios moleculares de la enfermedad de Alzheimer aparecen cuando el β amiloide (péptidos que incluyen los aminoácidos) se aglutina en el tejido del encéfalo, lo cual se conoce como Abeta42. El β amiloide lo producen las neuronas en unas veinte formas diferentes. Cuando se acumula Abeta42 en el encéfalo, la concentración de β amiloide se reduce en el líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar. La medición de esta reducción ofrece el primer biomarcador conocido de la enfermedad de Alzheimer. El proyecto PATHAD, emprendido con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, ha mejorado las mediciones de la amiloidosis en el tejido encefálico y ha creado pruebas para ello en sangre y en LCR. PATHAD también ha desarrollado diversos marcadores de respuesta a los tratamientos, entre ellos la disfunción neuronal, la activación de los astrocitos y la activación microglial. «Los análisis de sangre revolucionarán especialmente el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. También sabemos que algunas pruebas sugieren que los tratamientos antiamiloideos sí funcionan. Tengo muchas esperanzas de que pronto administraremos tratamientos a pacientes con síntomas tempranos de la enfermedad de Alzheimer y biomarcadores de sangre positivos, empleando los mismos biomarcadores para controlar la eficacia», afirma Henrik Zetterberg, coordinador del proyecto.

Investigación de las rutas moleculares de la enfermedad de Alzheimer

PATHAD trabajó con tejido encefálico de donantes «post mortem» y comparó muestras positivas para enfermedad de Alzheimer con otras negativas, o con otras que presentaban enfermedades neurodegenerativas diferentes. A continuación se desarrollaron pruebas sensibles para detectar cambios en biomarcadores del encéfalo antes de investigarlos en sangre y en LCR. PATHAD se basó en la espectrometría de masas, que funciona con unas escalas moleculares extremadamente sensibles, y en los «inmunoensayos en sándwich», en que los anticuerpos marcados se utilizan para captar y detectar las moléculas diana. Para investigar los análisis de sangre y de LCR, el equipo utilizó muestras de donantes procedentes de antes y después del diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Esto les permitió determinar mejor el momento en que los diferentes biomarcadores se vuelven positivos y rastrear la aparición de las patologías. Los resultados confirmaron ampliamente la denominada «hipótesis de la cascada de amiloides», según la cual la enfermedad de Alzheimer comienza con una amiloidosis que conduce a una reacción tisular en la que las neuronas secretan proteínas tau, además de activar los astrocitos y las células microgliales. En combinación, resultan tóxicos y merman progresivamente la función cerebral. El equipo también descubrió que la aparición de este impacto tóxico se produce antes de lo creído previamente, dado que parece afectar de inmediato a las sinapsis y los axones de las neuronas cercanas, mientras que la neurodegeneración y la patología de los ovillos tau aparecen más tarde. «Lo hemos logrado con una serie de biomarcadores de biofluidos. Ahora disponemos de análisis de sangre fiables para la amiloidosis y la taupatía, así como para la neurodegeneración y la activación de astrocitos», añade Zetterberg, de la Universidad de Gotemburgo, institución anfitriona del proyecto. «Nos estamos centrando en los biomarcadores en sangre porque es la prueba más sencilla, pero también desarrollaremos biomarcadores de LCR ultrasensibles por si los análisis de sangre no resultan viables».

Potencial para revolucionar el diagnóstico de la neurodegeneración

Los resultados de PATHAD podrían contribuir al desarrollo de herramientas de diagnóstico sencillas, accesibles y económicas para la enfermedad de Alzheimer. Podrían utilizarse incluso en la atención primaria, aunque seguirían siendo necesarias la evaluación de un especialista y la obtención de neuroimágenes avanzadas, así como análisis del LCR. Los datos de PATHAD corroboran aún más una combinación del aumento de la producción de más formas de β amiloide con su eliminación deficiente como factores que precipitan la enfermedad, respaldando ambos procesos como dianas terapéuticas prometedoras. Mediante un consorcio mundial de seguimiento financiado por la Alzheimer’s Association y la Foundation for the National Institutes of Health, el equipo ahora está esforzándose por introducir estos nuevos biomarcadores en sangre en la práctica clínica. «Teniendo en cuenta los excelentes resultados de los ensayos ultrasensibles, también estamos poniendo en marcha un proyecto similar para otros biomarcadores neurodegenerativos, como la alfa-sinucleína y las proteínas TDP-43, útiles asimismo para otras afecciones como la enfermedad de Parkinson», concluye Zetterberg.

Palabras clave

PATHAD, enfermedad de Alzheimer, neurona, neurodegenerativo, β amiloide, líquido cefalorraquídeo, sangre, proteínas tau, biomarcadores, molecular, enfermedad

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