Nuovo trattamento per l’AKU si avvicina alla commercializzazione
La storia ha spostato i cittadini in tutta Europa: Cinque anni fa, Nick Sireau, genitore di due figli che gestisce un ente di beneficenza, scopre che i suoi due figli condividono una malattia rara denominata AKU o «malattia delle ossa nere». Lascia il lavoro per cercare una cura, assume la posizione di amministratore delegato in un gruppo di ricerca di pazienti denominato AKU Society fondato dal paziente Robert Gregory, e aiuta a ottenere oltre 6 milioni di euro di fondi UE per indagare sul farmaco nitisinone. A quel tempo, il nitisinone era già in uso per il trattamento di un’altra malattia rara e fu notato che riduceva del 95 % la presenza nelle urine di acido omogentisico o HGA, una sostanza chimica che si forma durante la scissione della tirosina che si accumula nei pazienti con AKU e causa gravi complicazioni di salute. Saltiamo al 2018. Il progetto DevelopAKUre (Clinical Development of Nitisinone for Alkaptonuria), che studia il nitisinone supportato dalla AKU Society e coordinato dalla Royal Liverpool and Broadgreen University, è prossimo al completamento del suo terzo studio. Il progetto ha già determinato con successo la dose appropriata di nitisinone per i pazienti con AKU, ha confermato l’efficacia del trattamento e scoperto quando ha inizio l’ocronosi (il processo che porta alla morbilità dell’AKU) durante il ciclo di vita umano. Il dott. Ranganath Lakshminarayan, coordinatore del progetto, analizza i suoi risultati ad oggi, oltre ai piani di follow-up. Come spiega l’attuale assenza di un trattamento per l’AKU? Il primo motivo è storico, a causa dell’insorgenza ritardata e della mancanza di consapevolezza della grave morbilità in età pediatrica: I pediatri sono stati lenti nei loro sforzi per sviluppare un trattamento per l’AKU. Quindi, anche se è stata dimostrata una riduzione del 95 % dell’HGA nelle urine, il primo studio interventistico sul nitisinone nell’AKU è stato dichiarato inconcludente dalla FDA, l’ente normativo negli Stati Uniti. Ciò potrebbe essere dovuto all’esiguo numero di pazienti inclusi nello studio, alla mancanza di una dose corretta di nitisinone nell’AKU, a una comprensione incompleta della storia naturale dell’AKU o all’uso di un singolo risultato (la rotazione laterale dell’anca) per decidere sull’efficacia. Quindi cosa le fa pensare che il nitisinone sia ancora la strada da percorrere, e cosa rende il suo approccio particolarmente innovativo? DevelopAKUre è arrivato al momento giusto. Quando abbiamo dato il via al progetto, le carenze nel precedente studio sul nitisinone erano state comprese e la progettazione di DevelopAKUre ha beneficiato di altre attività: uno sforzo sistematico per identificare un maggior numero di pazienti con AKU (abbiamo avuto un pool di oltre 500 pazienti da cui reclutare); il fatto che, oltre ad abbassare l’HGA, è stato anche dimostrato che il nitisinone fermava o impediva il processo fondamentale responsabile della grave morbosità multisistemica (formazione del pigmento ocronotico); la migliore caratterizzazione della storia naturale dell’AKU grazie a uno studio clinico che abbiamo effettuato; e lo sviluppo di una misurazione più globale e sensibile dell’effetto del nitisinone denominata AKU Severity Score Index o AKUSSI. Inoltre, la progettazione di DevelopAKUre ha incluso un robusto studio di risposta alla dose in AKU e la questione molto importante di quando nel ciclo di vita di un paziente con AKU deve anche essere preso in considerazione l’inizio del trattamento con nitisinone. Quali sono stati, secondo lei, i risultati più importanti finora conseguiti dal progetto? Il progetto DevelopAKUre è ancora in corso, poiché uno dei nostri tre studi si concluderà nel 2019 dopo un’analisi statistica. Tuttavia, il nostro primo studio, SONIA 1 (Suitability of Nitisinone In Alkaptonuria 1),che impiega il nitisinone in formulazione liquida, è già completato. La sua conclusione principale è che una dose di 8 mg risulta essere la più efficace, in quanto ha portato alla quasi normalizzazione dell’HGA in tutti i pazienti. SONIA 1 ci ha anche aiutato a capire la farmacocinetica e la farmacodinamica del nitisinone nell’AKU per la prima volta. Lo stato metabolico dell’AKU prima e dopo il nitisinone è ora meglio compreso grazie a una profilatura dei metaboliti della via della tirosina 24 ore su 24, alla caratterizzazione della manipolazione renale dei metaboliti e alla quantificazione della quantità di tirosina convertita giornalmente in pigmento ocronotico. Il nostro altro studio completato è il SOFIA (Subclinical Ochronosis Features In Alkaptonuria). SOFIA ha dimostrato che l’ocronosi, l’evento patofisiologico principale nell’AKU, può essere presente prima dei 20 anni. Sono state trovate anche altre caratteristiche dell’AKU in una fase precoce della vita e nel Regno Unito avrà presto inizio uno studio di follow-up in età pediatrica. Questo potrà indicarci meglio se il nitisinone debba essere somministrato a pazienti di età inferiore ai 16 anni. Lo studio più lungo, SONIA 2, uno studio di quattro anni sui risultati del nitisinone, completerà la sua fase clinica nel gennaio 2019. Le analisi dei dati oltre gennaio 2019 stabiliranno se anche i risultati clinici hanno tratto beneficio dal nitisinone, aprendo la strada a una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Qual è stato finora il riscontro da parte dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA)? Una delle attività più importanti che potrebbe influire sul risultato di DevelopAKUre è stata la riunione pre-studio con l’EMA. L’EMA ha riconosciuto l’importanza dell’HGA come caratteristica clinica nell’AKU e ha supportato e abilitato il nostro programma clinico. Quali sono i suoi piani di follow-up? Una volta analizzati tutti i dati dei nostri studi, decideremo se presentare o meno una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Supponendo l’approvazione da parte dell’EMA, questa dovrebbe essere seguita dai processi nazionali di determinazione dei prezzi e di rimborso.
Paesi
Regno Unito