Description du projet
Surmonter la sénescence dans la thérapie génique hématopoïétique
La thérapie génique appliquée à diverses affections hématopoïétiques implique la manipulation génétique ex vivo de cellules souches hématopoïétiques et progénitrices (HSPC) et leur transplantation chez le patient. De nouvelles preuves indiquent que les technologies actuelles de transfert et d’édition de gènes déclenchent la voie de réponse aux dommages à l’ADN et entraînent l’arrêt du cycle cellulaire et la sénescence, ce qui entrave le potentiel de reconstitution hématopoïétique des cellules HSPC modifiées. Le projet ReviveSTEM, financé par l’UE, vise à identifier les déterminants moléculaires responsables de la sénescence des HSPC et à examiner les moyens de les surmonter en vue d’applications de thérapie génique plus efficaces et plus sûres.
Objectif
The success of Hematopoietic Stem and Progenitor Cell (HSPC) gene therapies critically depends on the capacity to genetically engineer HSPCs without compromising their functional properties. Emerging evidence, including our own, indicates that HSPC exposure to currently available gene transfer and gene editing technologies –which require prolonged ex-vivo culture, high viral vector doses and nuclease-induced DNA double strand breaks– unexpectedly converge on the DNA damage response (DDR), a signaling cascade leading to cell cycle arrest. Protracted DDR impairs the hematopoietic reconstitution of gene-modified cells upon transplantation; instead, its transient inhibition significantly improves their functionality. This experimental evidence uncovers a previously unappreciated interplay between viral vector sensing and the host cell DDR machinery in human HSPCs. Yet, we have just scratched the surface of a plethora of still unexplored cellular programs potentially hampering the clonal composition and the dynamics of reconstitution upon transplantation of this primitive cell compartment. This proposal builds on the innovative concept that current gene engineering protocols may inadvertently trigger the activation of a cellular senescence program in HSPCs with both cell-autonomous and paracrine short- and long-term consequences on engineered human hematopoiesis. By employing quantitative imaging and cutting-edge genomic technologies and taking advantage of uniquely available gene therapy platforms and primary patient samples, we will identify the molecular determinants that promote senescence in HSPCs and design innovative hypothesis-driven strategies to mitigate senescence barriers for more effective, safer and clinically broader gene therapy applications. Successful completion of the project will unveil a new set of mechanisms controlling the biology of gene-engineered HSPCs and open novel scientific horizons for the development of innovative gene and cell therapies.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- sciences naturellessciences biologiquesgénétiqueADN
- sciences médicales et de la santémédecine cliniquetransplantation
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2020-COG
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ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
20132 Milano
Italie