Descrizione del progetto
Superare la senescenza nella terapia genica ematopoietica
La terapia genica per una serie di patologie ematopoietiche comporta la manipolazione genetica ex vivo di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche e il loro trapianto nel paziente. Nuovi dati indicano che le attuali tecnologie di trasferimento genico e di editing genetico innescano il percorso di risposta ai danni del DNA e portano all’arresto del ciclo cellulare e alla senescenza, ostacolando il potenziale di ricostituzione ematopoietica delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche ingegnerizzate. Il progetto ReviveSTEM, finanziato dall’UE, intende identificare i fattori molecolari determinanti responsabili della senescenza delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche e studiare i modi per aggirarli e procedere verso applicazioni di terapia genica più efficienti e sicure.
Obiettivo
The success of Hematopoietic Stem and Progenitor Cell (HSPC) gene therapies critically depends on the capacity to genetically engineer HSPCs without compromising their functional properties. Emerging evidence, including our own, indicates that HSPC exposure to currently available gene transfer and gene editing technologies –which require prolonged ex-vivo culture, high viral vector doses and nuclease-induced DNA double strand breaks– unexpectedly converge on the DNA damage response (DDR), a signaling cascade leading to cell cycle arrest. Protracted DDR impairs the hematopoietic reconstitution of gene-modified cells upon transplantation; instead, its transient inhibition significantly improves their functionality. This experimental evidence uncovers a previously unappreciated interplay between viral vector sensing and the host cell DDR machinery in human HSPCs. Yet, we have just scratched the surface of a plethora of still unexplored cellular programs potentially hampering the clonal composition and the dynamics of reconstitution upon transplantation of this primitive cell compartment. This proposal builds on the innovative concept that current gene engineering protocols may inadvertently trigger the activation of a cellular senescence program in HSPCs with both cell-autonomous and paracrine short- and long-term consequences on engineered human hematopoiesis. By employing quantitative imaging and cutting-edge genomic technologies and taking advantage of uniquely available gene therapy platforms and primary patient samples, we will identify the molecular determinants that promote senescence in HSPCs and design innovative hypothesis-driven strategies to mitigate senescence barriers for more effective, safer and clinically broader gene therapy applications. Successful completion of the project will unveil a new set of mechanisms controlling the biology of gene-engineered HSPCs and open novel scientific horizons for the development of innovative gene and cell therapies.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2020-COG
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ERC-COG -Istituzione ospitante
20132 Milano
Italia