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An Activity-based Protein Profiling-supported Protein Therapeutic Drug discovery platform for the development of innovative anti-cancer therapies based on Lin28 inhibition

Description du projet

Découvrir de nouveaux médicaments grâce à une plateforme de profilage des protéines en fonction de l’activité

LIN28/HMGA2/IGF2BP1 comprend un groupe de protéines oncogènes auto-promotrices impliquées dans de nombreux cancers. Le profilage des protéines en fonction de l’activité des résidus de cystéine réactifs a été utilisé efficacement pour établir le paysage des cystéines réactives dans un phénotype donné. Cela a permis de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et de modifier pharmacologiquement des cibles précédemment décrites comme inassimilables. Le projet ABPP-PROTDRUG, financé par l’UE, caractérisera l’influence des protéines LIN28/HMGA2/IGF2BP1 sur le paysage cellulaire des cystéines réactives, en se concentrant sur le cancer du foie et des ovaires. L’objectif principal est d’utiliser la chimie du marquage de la cystéine et l’ingénierie des protéines pour transformer les interactants protéiques du triangle oncogène LIN28/HMGA2/IGF2BP1 en médicaments protéiques par le biais de thérapies réactives de proximité.

Objectif

Cancer remains one of the most prevalent diseases worldwide and new therapeutic targets are highly sought. The oncogenic triangle LIN28/HMGA2/IGF2BP1 is a self-promoting pro-tumorigenic group of proteins with relevant roles in many cancers that antagonize the let-7 family of miRNAs, which possess anti-tumorigenic roles.
Activity-based protein profiling applied to the measurement of cysteine reactivity profiles has been efficiently used to profile the landscape of ligandable cysteines in a given phenotype, which in turn has allowed the discovery of novel therapeutic targets in relevant disease phenotypes and the pharmacological modulation of targets previously described as undruggable.
Our approach will characterize the influence of the LIN28/HMGA2/IGF2BP1 proteins in the cellular landscape of ligandable cysteines, focusing on liver and ovarian cancer. Additional protein interacting partners to the oncogenic triangle will be identified and validated as novel anti-tumor targets. Variations in the probes used will allow the established methodology to be adapted to other entities like serine hydrolases, well known players in cancer and metastasis, or sulfenic acids, oxidized cysteines known to take part in redox control of the cellular environment.
Cysteine labeling chemistries and protein engineering will be used to weaponize LIN28/HMGA2/IGF2BP1 and their protein interactors against the oncogenic triangle as “protein drugs” via proximity-enabled reactive therapeutics, where reactive aminoacids are introduced in a native protein structure to allow a transient non-covalent interaction to be stabilized by formation of a permanent covalent bond. This approach is at the frontline of novel therapeutic methodologies and its application will restore the levels and function of let-7 miRNAs and their anti-tumor properties.
The outcome of this project will establish a powerful platform to weaponize transient non-covalent interactions as innovative therapeutic modulators.

Champ scientifique

CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.

Coordinateur

THE CHANCELLOR MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF CAMBRIDGE
Contribution nette de l'UE
€ 212 933,76
Adresse
TRINITY LANE THE OLD SCHOOLS
CB2 1TN Cambridge
Royaume-Uni

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Région
East of England East Anglia Cambridgeshire CC
Type d’activité
Higher or Secondary Education Establishments
Liens
Coût total
€ 212 933,76