Descripción del proyecto
Descubrimiento de nuevas asociaciones entre las rutas de señalización y la leucemia linfocítica crónica
La proteína de los receptores de los linfocitos B (BCR, por sus siglas en inglés) desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la evolución de la leucemia linfocítica crónica (LLC, o CCL por sus siglas en inglés) de los linfocitos B, como indica la eficacia de los fármacos que bloquean la señalización de los BCR, pero el mecanismo subyacente sigue siendo poco conocido. El descubrimiento de que los BCR pueden autoasociarse y señalar en ausencia de antígenos extrínsecos puso de manifiesto un nuevo mecanismo de unión y señalización de los BCR. El objetivo del proyecto BCRES-CLL, financiado por las Acciones Marie Skłodowska-Curie, es definir la selectividad de los dos mecanismos de señalización de los BCR y su asociación con resultados biológicos y clínicos específicos. Entre las metas del proyecto se incluye la evaluación de las características de unión de los BCR vinculadas con la manifestación clínica de la LLC, el descubrimiento y la caracterización de linfocitos B normales que expresan BCR similares a los de la LLC, y la identificación de genes y rutas asociadas con la unión de los BCR y los mecanismos de la evolución de la LLC.
Objetivo
B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most prevalent leukemia among adult Caucasians, is a disease characterized by the clonal expansion of B lymphocytes expressing CD5. The B-cell receptor (BCR) plays a critical role in CLL development and progression as indicated by the efficacy of drugs blocking BCR signaling. However, the mechanism(s) underneath BCR responsiveness are not well-defined and CLL remains incurable. In the classical view, an interaction between BCR and extrinsic antigen is responsible for such signalling. The discovery that CLL BCRs can self-associate and signal in the absence of extrinsic antigens (intrinsic binding) highlighted a novel mechanism for BCR engagement and signalling. Growing amount of evidences suggest that both extrinsic and intrinsic engagement are required for leukemia development and progression.
Herein, we aim to better define the selectiveness of the two BCR engagement mechanisms and their association with specific biological and clinical characteristics. To better define such elusive associations, machine learning algorithms will be developed and used to define the specific links among the biological data.
Specifically, we will i) assess BCR engagement features associated with CLL clinical aggressiveness and responsiveness to stimuli; ii) identify normal B cells expressing CLL-like BCRs and evaluate their engagement features and similarity with CLL B cells; iii) identify genes and genetic pathways distinctly associated with either mechanism of BCR engagement and/or CLL aggressiveness.
The successful outcome of this proposal would generate biologically and clinically relevant information for prevention, prognosis and therapy of CLL.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
16126 Genova
Italia