Description du projet
Étude de la famille des ligases E3 DCAF pour l’expansion des chimères ciblant la protéolyse
Les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) sont des molécules conçues pour induire la dégradation de protéines cibles liées à une maladie. Les PROTAC contiennent un ligand qui se lie à une ubiquitine ligase E3 et un ligand pour la protéine cible, qui sont liés chimiquement. Le complexe formé par la ligase, le PROTAC et la protéine cible déclenche l’ubiquitination de la cible, suivie de sa dégradation protéasomique. Actuellement, les PROTAC utilisent environ 1 % des ligases E3 connues, et le développement de PROTAC interagissant avec différentes ligases pourrait étendre leurs applications thérapeutiques potentielles. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet DELETER a pour objectif d’étudier structurellement, fonctionnellement et biophysiquement les facteurs associés DDB1 et CUL4 (DCAF) de la famille de ligases E3 en tant que candidats pour l’expansion des PROTAC.
Objectif
PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) are molecules with therapeutic potential that induce degradation of target proteins involved in disease. PROTACs are composed of a ligand that binds an E3 ubiquitin ligase, chemically linked to a ligand for the target protein. Formation of a ternary complex between ligase, PROTAC and target protein leads to ubiquitination of the target, which is then recognised by the proteasome and degraded. The vast majority of PROTAC degraders developed to date recruit either the VHL or Cereblon E3 ligases, and only ~1% of the >600 known E3 ligases have been harnessed by this type of molecule. However, a given E3 ligase may not always form ternary complexes productive to ubiquitination for every target, and considerations such as organelle, cell type and tissue specificity warrant exploration of E3 ligases beyond those for which ligands currently exist. In this Fellowship, I will pursue the DCAF family of E3 ligases to expand the PROTAC toolbox. Two DCAF proteins have been successfully hijacked by degraders such as PROTACs, validating the family as exploitable for targeted protein degradation, and most DCAF proteins contain a WD40 repeat domain that is ligandable i.e. tractable to small molecule binding. Certain DCAF proteins also display organelle and tissue specificity. Beyond their potential for PROTAC development, DCAF proteins are therapeutically relevant in their own right and have been implicated in diseases such as cancer. DELETER will explore this high-potential yet understudied family of E3 ligases structurally, functionally and biophysically. High-quality recombinant proteins and relevant reagents produced in this project will be used to engage in screening campaigns to identify ligands that will be developed into PROTACs and inhibitors. The information, reagents and compounds generated for DCAFs will expand the scope of targeted protein degradation and has potential to increase the number of targets degradable by PROTACs.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences naturelles sciences biologiques biologie moléculaire biologie structurale
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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-
H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMME PRINCIPAL
Voir tous les projets financés dans le cadre de ce programme -
H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2020
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
DD1 4HN Dundee
Royaume-Uni
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.