Projektbeschreibung
Untersuchung der DCAF E3-Ligasenfamilie zur Erweiterung der PROTACs-Substanzklasse
„Proteolysis Targeting Chimeras“ (PROTACs) sind Moleküle, die derart konstruiert sind, dass sie den Abbau von mit Krankheiten assoziierten Zielproteinen auslösen. PROTACs enthalten einen Liganden, der eine E3-Ubiquitin-Ligase bindet, sowie einen Liganden für das Zielprotein, die chemisch miteinander verbunden sind. Der Komplex aus Ligase, PROTAC und Zielprotein leitet die Ubiquitinierung des Zielproteins ein. Es folgt der Abbau im Proteasom der Zelle. Gegenwärtig kommt bei den PROTACs etwa 1 % der bekannten E3-Ligasen zum Einsatz. Die Entwicklung von PROTACs mit anderen Ligasen würde ihren potenziellen therapeutischen Anwendungsbereich erweitern. Ziel des im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierten Projekts DELETER ist die strukturelle, funktionelle und biophysikalische Erforschung von E3-Ligasen einschließlich der DDB1- und CUL4-assoziierten Faktoren (DCAF) als potenzielle Kandidaten für die Erweiterung der PROTACs-Substanzklasse.
Ziel
PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) are molecules with therapeutic potential that induce degradation of target proteins involved in disease. PROTACs are composed of a ligand that binds an E3 ubiquitin ligase, chemically linked to a ligand for the target protein. Formation of a ternary complex between ligase, PROTAC and target protein leads to ubiquitination of the target, which is then recognised by the proteasome and degraded. The vast majority of PROTAC degraders developed to date recruit either the VHL or Cereblon E3 ligases, and only ~1% of the >600 known E3 ligases have been harnessed by this type of molecule. However, a given E3 ligase may not always form ternary complexes productive to ubiquitination for every target, and considerations such as organelle, cell type and tissue specificity warrant exploration of E3 ligases beyond those for which ligands currently exist. In this Fellowship, I will pursue the DCAF family of E3 ligases to expand the PROTAC toolbox. Two DCAF proteins have been successfully hijacked by degraders such as PROTACs, validating the family as exploitable for targeted protein degradation, and most DCAF proteins contain a WD40 repeat domain that is ligandable i.e. tractable to small molecule binding. Certain DCAF proteins also display organelle and tissue specificity. Beyond their potential for PROTAC development, DCAF proteins are therapeutically relevant in their own right and have been implicated in diseases such as cancer. DELETER will explore this high-potential yet understudied family of E3 ligases structurally, functionally and biophysically. High-quality recombinant proteins and relevant reagents produced in this project will be used to engage in screening campaigns to identify ligands that will be developed into PROTACs and inhibitors. The information, reagents and compounds generated for DCAFs will expand the scope of targeted protein degradation and has potential to increase the number of targets degradable by PROTACs.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Molekularbiologie Strukturbiologie
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
HAUPTPROGRAMM
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2020
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
DD1 4HN Dundee
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.