Descrizione del progetto
Approfondimento sulla famiglia di ligasi DCAF E3 per l’espansione delle chimere che bersagliano la proteolisi
Le chimere che bersagliano la proteolisi (PROTAC, proteolysis targeting chimera) sono molecole ingegnerizzate per indurre la degradazione delle proteine bersaglio correlate a una malattia. Le PROTAC contengono un ligando che lega un’ubiquitina ligasi E3 e un ligando per la proteina bersaglio, tra loro chimicamente collegati. Il complesso di ligasi, PROTAC e proteina bersaglio avvia l’ubiquitinazione del bersaglio, seguita dalla degradazione proteasomica. Attualmente, le PROTAC utilizzano circa l’1 % delle ligasi E3 conosciute e lo sviluppo di PROTAC con ligasi diverse amplierebbe la loro potenziale applicazione terapeutica. Finanziato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto DELETER è volto a studiare strutturalmente, funzionalmente e biofisicamente la famiglia dei fattori associati a DDB1 e CUL4 (DCAF, DDB1 and CUL4 associated factor) di ligasi E3 come candidati per l’espansione delle PROTAC.
Obiettivo
PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) are molecules with therapeutic potential that induce degradation of target proteins involved in disease. PROTACs are composed of a ligand that binds an E3 ubiquitin ligase, chemically linked to a ligand for the target protein. Formation of a ternary complex between ligase, PROTAC and target protein leads to ubiquitination of the target, which is then recognised by the proteasome and degraded. The vast majority of PROTAC degraders developed to date recruit either the VHL or Cereblon E3 ligases, and only ~1% of the >600 known E3 ligases have been harnessed by this type of molecule. However, a given E3 ligase may not always form ternary complexes productive to ubiquitination for every target, and considerations such as organelle, cell type and tissue specificity warrant exploration of E3 ligases beyond those for which ligands currently exist. In this Fellowship, I will pursue the DCAF family of E3 ligases to expand the PROTAC toolbox. Two DCAF proteins have been successfully hijacked by degraders such as PROTACs, validating the family as exploitable for targeted protein degradation, and most DCAF proteins contain a WD40 repeat domain that is ligandable i.e. tractable to small molecule binding. Certain DCAF proteins also display organelle and tissue specificity. Beyond their potential for PROTAC development, DCAF proteins are therapeutically relevant in their own right and have been implicated in diseases such as cancer. DELETER will explore this high-potential yet understudied family of E3 ligases structurally, functionally and biophysically. High-quality recombinant proteins and relevant reagents produced in this project will be used to engage in screening campaigns to identify ligands that will be developed into PROTACs and inhibitors. The information, reagents and compounds generated for DCAFs will expand the scope of targeted protein degradation and has potential to increase the number of targets degradable by PROTACs.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine
- scienze naturali scienze biologiche biologia molecolare biologia strutturale
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMMA PRINCIPALE
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) H2020-MSCA-IF-2020
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
DD1 4HN Dundee
Regno Unito
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.