Description du projet
Aperçu mécanistique du spectre de prolifération lié à PIK3CA
Le spectre de prolifération lié à PIK3CA (PROS pour «PIK3CA-related overgrowth spectrum») englobe les troubles associés à la prolifération de certaines parties de l’organisme ainsi que de lésions vasculaires. Le PROS est causé par l’activation de mutations du gène PIK3CA dans les cellules somatiques, entraînant une intervention chirurgicale importante pour les patients, avec un risque élevé de récidive de la maladie. Le projet PROS-VARIANT, financé par l’UE, vise à comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le développement du PROS. Plus précisément, les chercheurs détermineront le moment, le type de cellule et la variante PIK3CA qui contribuent à la gravité du PROS. Les preuves moléculaires seront validées dans des modèles précliniques et alimenteront les futures recherches vers de nouveaux traitements.
Objectif
PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) is a group of rare congenital disorders that manifest as complex syndromes with overgrowth of several tissues (vasculature, adipose and muscle tissues, bones, brain and skin among others) or as localized lesions such as vascular malformations. PROS is caused by somatic activating mutations in the PIK3CA gene that arise postzigotically during embryonic development. Patients suffer dramatic functional and life-threatening complications and typically require extensive mutilating surgery, pulsed laser, and/or sclerotherapy. However, these treatment strategies are insufficient, and patients commonly experience a high risk of recurrence and progression. This is in part a reflection of poor understanding of the underlying cellular and molecular mechanism of their onset and progression. In this proposal, I aim to gain physiological and molecular insight into PROS and address fundamental biological questions concerning when (timing), where (cell linage), who (PIK3CA variant) and how (triggered mechanism) activating PIK3CA variants contribute to the development and severity of PROS. I will address the following key objectives: 1) identify the specific molecular and cellular alterations triggered by strong (H1047R) and weak (E726K) activating PIK3CA variants and 2) characterize their spatiotemporal pathogenesis in PROS using novel mice models. To this end, a combination of in vitro and in vivo approaches, using novel genetically modified mice will be implemented in order to provide new mechanistic insight into the underlying disease pathology and give rise to new preclinical models to test therapeutic treatments. Achieving these goals will strongly contribute to my training as international expert in PI3K signaling, cell biology and congenital diseases, my experimental skillset, and my development towards a well-embedded and independent researcher within European academia.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- sciences naturellessciences biologiquesgénétiquemutation
- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalepathologie
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2020
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
08916 Badalona
Espagne