Projektbeschreibung
Molekulare Mechanismen bei PROS-Erkrankungen
Das PIK3CA-assoziierte Großwuchssyndrom (PROS) gehört einer Untergruppe von Großwuchssyndromen an, die mit einem Überwuchs von Gliedmaßen oder vaskulären Läsionen einhergehen. Ursächlich sind aktivierende Mutationen im PIK3CA-Gen somatischer Zellen, was in der Regel größere chirurgische Eingriffe erfordert und mit hoher Rezidivrate einhergeht. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts PROS-VARIANT sind molekulare Mechanismen bei PROS-Erkrankungen, insbesondere Zeitpunkt, Zelltyp und PIK3CA-Varianten, die über den Schweregrad entscheiden. Die molekularen Befunde werden in präklinischen Modellen validiert und die künftige Forschung zu neuen Behandlungen vorantreiben.
Ziel
PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) is a group of rare congenital disorders that manifest as complex syndromes with overgrowth of several tissues (vasculature, adipose and muscle tissues, bones, brain and skin among others) or as localized lesions such as vascular malformations. PROS is caused by somatic activating mutations in the PIK3CA gene that arise postzigotically during embryonic development. Patients suffer dramatic functional and life-threatening complications and typically require extensive mutilating surgery, pulsed laser, and/or sclerotherapy. However, these treatment strategies are insufficient, and patients commonly experience a high risk of recurrence and progression. This is in part a reflection of poor understanding of the underlying cellular and molecular mechanism of their onset and progression. In this proposal, I aim to gain physiological and molecular insight into PROS and address fundamental biological questions concerning when (timing), where (cell linage), who (PIK3CA variant) and how (triggered mechanism) activating PIK3CA variants contribute to the development and severity of PROS. I will address the following key objectives: 1) identify the specific molecular and cellular alterations triggered by strong (H1047R) and weak (E726K) activating PIK3CA variants and 2) characterize their spatiotemporal pathogenesis in PROS using novel mice models. To this end, a combination of in vitro and in vivo approaches, using novel genetically modified mice will be implemented in order to provide new mechanistic insight into the underlying disease pathology and give rise to new preclinical models to test therapeutic treatments. Achieving these goals will strongly contribute to my training as international expert in PI3K signaling, cell biology and congenital diseases, my experimental skillset, and my development towards a well-embedded and independent researcher within European academia.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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08916 Badalona
Spanien