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Deciphering SENsing Of membrane satuRation with functional genetics (SENSOR)

Description du projet

Un test universel pour étudier la saturation en acides gras des membranes cellulaires

Les cellules vivantes contrôlent les propriétés biophysiques de leurs membranes lipidiques par le biais de la fluidité membranaire et de la saturation en acides gras (AG). Notre compréhension de la régulation de la fluidité membranaire et de l’équilibre dynamique entre les AG insaturés et les AG saturés dans la membrane est limitée par l’absence de méthodes expérimentales permettant de suivre la saturation des AG dans les cellules vivantes avec une bonne résolution à la fois temporelle et spatiale. Le projet SENSOR, financé par l’UE, vise à améliorer la compréhension de la régulation du métabolisme des AG en élaborant un système cellulaire universel qui permette de suivre la saturation de la membrane dans les cellules de mammifères grâce à un rapporteur innovant utilisant la fluorescence. En appliquant des tests de pointe s’appuyant sur la technique CRISPR/Cas9 à l’échelle du génome, les chercheurs identifieront les caractéristiques génétiques qui déterminent la saturation des membranes.

Objectif

All living cells must control the biophysical properties of their lipid membranes. Accordingly, dysregulation of the mechanisms underlying this process is associated with a wide range of human diseases, including amongst others metabolic disorders and cancer. In recent years, the role of fatty acid (FA) saturation in controlling membrane fluidity has gained great attention given the realization that the balance between unsaturated fatty acids (UFAs) and saturated fatty acids (SFAs) in the membrane is dynamic, and can be regulated to meet cellular needs. Herein, the SREBP-1 and -2 transcription factors play a pivotal role owing to their ability to control the level of cholesterol and fatty acid saturation.

Our ability to understand the regulation of membrane fluidity and the intimate interaction between this property and SREBP regulation is hampered by the lack of experimental methods to faithfully follow FA saturation in a tempo-spatial resolution in live cells. To address this gap and to advance the field beyond the current state-of-the-art I therefore propose to combine my expertise in advanced functional genetic approaches with that of Prof. Zelcer in the molecular regulation of lipid metabolism, and specifically aim to:

1) Establish a universal and widely-applicable cellular system that reports on ER membrane saturation in mammalian cells through the use of an innovative fluorescent-based reporter.
2) Determine the genetic traits that govern ER membrane saturation in an unbiased manner with state-of-the-art genome-wide CRISPR/Cas9-based assays.

The proposed experiments will greatly enhance our understanding of the regulation of FA metabolism and will result in the generation of innovative and widely applicable experimental tools for in vitro and in vivo monitoring of membrane saturation. These studies may also inform on novel therapeutic strategies to treat lipid-associated disorders.

Coordinateur

ACADEMISCH MEDISCH CENTRUM BIJ DE UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM
Contribution nette de l'UE
€ 175 572,48
Adresse
MEIBERGDREEF 15
1105AZ Amsterdam
Pays-Bas

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Région
West-Nederland Noord-Holland Groot-Amsterdam
Type d’activité
Higher or Secondary Education Establishments
Liens
Coût total
€ 175 572,48