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Deciphering SENsing Of membrane satuRation with functional genetics (SENSOR)

Projektbeschreibung

Universaler Assay zur Analyse des Sättigungsgrades von Fettsäuren in der Zellmembran

Lebende Zellen regulieren die biophysischen Eigenschaften ihrer Lipidmembranen über die Membranfluidität und den Sättigungsgrad der Fettsäuren. Unser bisheriges Verständnis von der Regulierung der Membranfluidität und dem dynamischen Gleichgewicht zwischen ungesättigten und gesättigten Fettsäuren in der Membran ist jedoch eingeschränkt. Das ist vor allem durch einen Mangel an experimentellen Methoden begründet, mit denen sich der Sättigungsgrad von Fettsäuren mit räumlich-zeitlicher Auflösung in lebenden Zellen untersuchen lässt. Das EU-finanzierte Projekt SENSOR will die Regulierung des Fettsäurestoffwechsels näher beleuchten. Zu diesem Zweck wird es ein universales Zellsystem entwickeln, um den Sättigungsgrad in der Membran von Säugetierzellen mithilfe eines innovativen fluoreszenzbasierten Reporters zu verfolgen. Die Forschenden werden mithilfe von hochmodernen genomweiten CRISPR/Cas9-basierten Assays die genetischen Eigenschaften identifizieren, die über den Sättigungsgrad der Membran entscheiden.

Ziel

All living cells must control the biophysical properties of their lipid membranes. Accordingly, dysregulation of the mechanisms underlying this process is associated with a wide range of human diseases, including amongst others metabolic disorders and cancer. In recent years, the role of fatty acid (FA) saturation in controlling membrane fluidity has gained great attention given the realization that the balance between unsaturated fatty acids (UFAs) and saturated fatty acids (SFAs) in the membrane is dynamic, and can be regulated to meet cellular needs. Herein, the SREBP-1 and -2 transcription factors play a pivotal role owing to their ability to control the level of cholesterol and fatty acid saturation.

Our ability to understand the regulation of membrane fluidity and the intimate interaction between this property and SREBP regulation is hampered by the lack of experimental methods to faithfully follow FA saturation in a tempo-spatial resolution in live cells. To address this gap and to advance the field beyond the current state-of-the-art I therefore propose to combine my expertise in advanced functional genetic approaches with that of Prof. Zelcer in the molecular regulation of lipid metabolism, and specifically aim to:

1) Establish a universal and widely-applicable cellular system that reports on ER membrane saturation in mammalian cells through the use of an innovative fluorescent-based reporter.
2) Determine the genetic traits that govern ER membrane saturation in an unbiased manner with state-of-the-art genome-wide CRISPR/Cas9-based assays.

The proposed experiments will greatly enhance our understanding of the regulation of FA metabolism and will result in the generation of innovative and widely applicable experimental tools for in vitro and in vivo monitoring of membrane saturation. These studies may also inform on novel therapeutic strategies to treat lipid-associated disorders.

Koordinator

ACADEMISCH MEDISCH CENTRUM BIJ DE UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM
Netto-EU-Beitrag
€ 175 572,48
Adresse
MEIBERGDREEF 15
1105AZ Amsterdam
Niederlande

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Region
West-Nederland Noord-Holland Groot-Amsterdam
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
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Gesamtkosten
€ 175 572,48