Descripción del proyecto
¿Puede la inflamación crónica provocar leucemia?
Datos recientes sugieren que el microentorno de la médula ósea podría desempeñar un papel en el desarrollo de neoplasias hemáticas. En concreto, la inflamación crónica genera mediadores fundamentales que pueden afectar a las células madre hematopoyéticas (CMH o HSC, por sus siglas en inglés), lo que provoca el agotamiento de la capacidad de autorrenovación e, incluso, la leucemia. Los científicos del proyecto SuccHSC, financiado con fondos europeos, tienen como objetivo estudiar el papel del succinato, una importante molécula efectora inducida por la inflamación que puede alcanzar el núcleo y modificar las histonas. Estudiarán las repercusiones del succinato en la modificación de histonas y la expresión génica en muestras normales y leucémicas, lo que aportará información sobre el desarrollo de la leucemia.
Objetivo
In life, no matter how small, changes can have huge impact on its quality. For hematopoietic stem cells (HSC), similar can happen. Through minor shifts, from normal to pre-leukemic and finally leukemic phenotype, generation of leukemic stem cells (LSC) results in overt malignancy, such is acute myeloid leukemia (AML). Life quality of AML patients is severely impaired, even in “disease-free” state after the treatment. AML chemotherapy and stem cell transplant offers 5-year survival to only 20% of patients above age of sixty, 40% to the rest. Currently, a major clinical factor in AML onset and relapse are ever-present LSC. Mechanisms by which HSC turn into LSC, in their highly regulated environment, are still largely unknown, which is why new knowledge is needed to unveil this troubling issue. With the growing amount of data correlating chronic inflammation and onset of various types of malignancies, the SuccHSC project will explore the role of succinate, one of the major inflammation-induced effector molecules, in LSC formation by epigenetic remodeling of HSC. Chronic inflammation generates various molecules, which can be picked-up by bone marrow HSC. Chronic HSC activation leads to peripheral blood entering, myeloid skewing, self-renewal exaustion and even perhaps leukemia. On mechanistic side, HSC react to inflammatory mediators by elevated glycolysis, reduced oxygen and increased succinate. New succinate molecules can reach nucleus through mito-nuclear communication. Among other modifications, histones were shown to be modified with succinate, but yet with no known role. SuccHSC will explore histone succinylation and its effect on gene expression comparing leukemic and normal human samples biochemically, by ChIP-seq and by RNA-seq. Transgene succinate-dehydrogenase KO mice model, which accumulates succinate, will be used to confirm succinylation role in gene expression regulation and HSC transformation into pre-leukemic cell stage.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
9019 Tromso
Noruega