Description du projet
Mettre en lumière le rôle des récepteurs du système nerveux dans l’obésité et le diabète
L’incidence mondiale de l’obésité et du diabète de type 2 est en hausse. Il existe une relation étroite entre l’obésité et l’apparition du diabète, et les traitements pharmaceutiques efficaces contre l’obésité font défaut. La régulation par le système nerveux du glucagon, une hormone qui augmente le taux de sucre dans le sang (glucose) pour l’empêcher de tomber trop bas, et de l’insuline, une hormone qui diminue le taux de sucre dans le sang, joue un rôle dans les deux cas. Le projet TRUSTED, financé par l’UE, étudiera le rôle actuellement énigmatique des agonistes et des antagonistes du récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIPR) dans le métabolisme de l’énergie et du glucose. Cette étude sera complétée par des études sur le rôle des coagonistes du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP‑1R)/GIPR dans cette régulation critique.
Objectif
Obesity is a major health threat, but efficient pharmacotherapies are yet not available. First demonstrated by us to decrease body weight and hyperglycemia in obese mice, unimolecular co-agonists at the receptors for glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) efficiently corrected obesity and type-2 diabetes in recent phase 3 clinical trials. While GLP-1R/GIPR co-agonists are safe and effective, GIP regulation of metabolism remains enigmatic, with GIPR agonists and antagonists both decreasing body weight and blood glucose.
My lab recently identified the CNS GIP receptor as a key regulator of energy metabolism, by showing that CNS loss of Gipr renders mice resistant to GIP-induced body weight loss. Emphasizing the relevance of this discovery, we showed that GLP-1R/GIPR co-agonism loses its superior body weight lowering potency over GLP-1R agonism in CNS-Gipr ko mice. My studies now finally enable assessment of how GIPR (ant)agonists and GLP-1R/GIPR co-agonists regulate energy and glucose metabolism. Whether GIPR (ant)agonists improve metabolism through central and peripheral mechanisms, which central regions/neurons/cells are targeted by GIPR (ant)agonists and by GLP-1R/GIPR co-agonists and the molecular mechanisms through which they control energy and glucose metabolism, remain unknown.
In this project I will solve the conundrum of how GIPR (ant)agonists and GLP-1R/GIPR co-agonists improve energy and glucose metabolism. I will map regional GIPR distribution (Aim 1), identify the central target regions of GIPR (ant)agonists and of GLP-1R/GIPR co-agonists (AIM 2), delineate their cellular and molecular signal mechanisms (AIM 3) and assess functional relevance of GIPR signal modification in key neuronal/cellular populations and the periphery (AIM 4). My studies will significantly advance the knowledge on how GIPR signaling regulates metabolism and will illuminate the paths for the development of future obesity drugs.
Champ scientifique
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régime de financement
HORIZON-AG - HORIZON Action Grant Budget-BasedInstitution d’accueil
85764 Neuherberg
Allemagne