Descripción del proyecto
Cómo la diferenciación neuronal en los intestinos puede contribuir a la regeneración
El funcionamiento de todos los sistemas nerviosos se basa en la actividad coordinada de distintos subtipos neuronales. En el sistema nervioso central (SNC) en desarrollo, la posición axial de las células madre desempeña un papel decisivo para determinar la identidad final de una célula. El sistema nervioso entérico (SNE), que controla las funciones esenciales de los intestinos, deriva de células madre que migran y carecen de posiciones estables. Sobre la base de un descubrimiento reciente de que la diversidad neuronal en el SNE se forma mediante un principio escalonado y depende del tiempo y de conversiones de identidad, el proyecto divENSify, financiado con fondos europeos, desvelará las pistas epigenéticas y transcripcionales críticas que sustentan la generación de los subtipos neuronales del SNE durante el desarrollo y después de una lesión. El desarrollo subsiguiente de estrategias de regeneración en el intestino de ratones adultos allanará el camino hacia estrategias de autorreparación para tratar las alteraciones neurológicas en los intestinos.
Objetivo
The enteric nervous system (ENS) contains a large range of neural subtypes that collectively controls essential gut functions independently of the central nervous system (CNS). Although the ENS is capable of forming new neurons following injury or inflammation, it fails to regenerate completely. My lab recently established a molecular classification of enteric neurons and discovered that they diversify through a conceptually new principle during development. Only two neuronal identities form during neurogenesis while all other classes emerge through subsequent differentiation at the postmitotic stage. This stepwise conversion process contrasts from the better understood CNS development where spatial patterning of stem cells predominates cell fate decisions. Dissecting the molecular basis for the sequential acquisition of cell identities in the ENS will advance our fundamental understanding of cell heterogeneity emergence. In divENSify we propose to push new frontiers in neuronal identity formation to facilitate constructive regeneration in the adult gut. Combining single cell RNA and chromatin profiling we will assess the role of pioneering transcription factors and competent cell states in each step of differentiation. We will dissect gene regulatory networks and identify key determinants using ultrasound-guided gene manipulation, a novel method we recently developed to target the otherwise inaccessible ENS in utero. We will determine how injury-induced adult neurogenesis correlates with developmental paradigms and leverage knowledge on latent potentials and intrinsic transcriptional regulators to engineer specific neuron types through viral gene manipulation in the adult gut. The proposed project will transform our comprehension of neuron identity formation and maintenance and provide proof-of-principle experiments that open for self-repair strategies to treat neurological gut disorders.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
17177 Stockholm
Suecia