Opis projektu
Jak różnicowanie neuronów w jelitach może wspierać regenerację?
Funkcjonowanie wszystkich układów nerwowych opiera się na zgodnej aktywności różnych podtypów neuronów. W rozwijającym się ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) pozycja osiowa komórek macierzystych odgrywa wiodącą rolę w określaniu rodzaju komórki. Układ nerwowy jelit, który odpowiada za kontrolę ich istotnych funkcji, wywodzi się z migrujących komórek macierzystych, które nie posiadają stabilnych pozycji. Opierając się na niedawnym odkryciu, że różnicowanie neuronów postępuje etapowo i opiera się na zmianach w czasie i tożsamości, zespół finansowanego przez UE projektu divENSify ujawni krytyczne epigenetyczne i transkrypcyjne podstawy generowania podtypów neuronów układu nerwowego jelit podczas dojrzewania oraz po wystąpieniu urazu. Opracowanie dotyczące strategii regeneracyjnych w jelitach dorosłych myszy pozwoli na wykorzystanie strategii opartych na samoczynnej naprawie w leczeniu neurologicznych dysfunkcji jelit.
Cel
The enteric nervous system (ENS) contains a large range of neural subtypes that collectively controls essential gut functions independently of the central nervous system (CNS). Although the ENS is capable of forming new neurons following injury or inflammation, it fails to regenerate completely. My lab recently established a molecular classification of enteric neurons and discovered that they diversify through a conceptually new principle during development. Only two neuronal identities form during neurogenesis while all other classes emerge through subsequent differentiation at the postmitotic stage. This stepwise conversion process contrasts from the better understood CNS development where spatial patterning of stem cells predominates cell fate decisions. Dissecting the molecular basis for the sequential acquisition of cell identities in the ENS will advance our fundamental understanding of cell heterogeneity emergence. In divENSify we propose to push new frontiers in neuronal identity formation to facilitate constructive regeneration in the adult gut. Combining single cell RNA and chromatin profiling we will assess the role of pioneering transcription factors and competent cell states in each step of differentiation. We will dissect gene regulatory networks and identify key determinants using ultrasound-guided gene manipulation, a novel method we recently developed to target the otherwise inaccessible ENS in utero. We will determine how injury-induced adult neurogenesis correlates with developmental paradigms and leverage knowledge on latent potentials and intrinsic transcriptional regulators to engineer specific neuron types through viral gene manipulation in the adult gut. The proposed project will transform our comprehension of neuron identity formation and maintenance and provide proof-of-principle experiments that open for self-repair strategies to treat neurological gut disorders.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstytucja przyjmująca
17177 Stockholm
Szwecja