Descrizione del progetto
In che modo la differenziazione neuronale nell’intestino potrebbe supportare la rigenerazione
Il funzionamento di tutti i sistemi nervosi si basa sull’attività concertata di diversi sottotipi neuronali. Durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale, la posizione assiale delle cellule staminali svolge un ruolo fondamentale nel determinare l’identità finale di una cellula. Il sistema nervoso enterico (ENS), che controlla le funzioni essenziali dell’intestino, è generato da cellule staminali migranti che non hanno una posizione stabile. A partire dalla recente scoperta che la diversità neuronale nell’ENS si forma secondo un principio graduale e si basa su conversioni temporali e di identità, il progetto divENSify, finanziato dall’UE, rivelerà i segnali epigenetici e trascrizionali fondamentali per la generazione di sottotipi di neuroni ENS durante lo sviluppo e in seguito a lesioni. Il successivo sviluppo di strategie rigenerative nell’intestino del topo adulto aprirà la strada a strategie di autoriparazione per il trattamento delle disfunzioni neurologiche intestinali.
Obiettivo
The enteric nervous system (ENS) contains a large range of neural subtypes that collectively controls essential gut functions independently of the central nervous system (CNS). Although the ENS is capable of forming new neurons following injury or inflammation, it fails to regenerate completely. My lab recently established a molecular classification of enteric neurons and discovered that they diversify through a conceptually new principle during development. Only two neuronal identities form during neurogenesis while all other classes emerge through subsequent differentiation at the postmitotic stage. This stepwise conversion process contrasts from the better understood CNS development where spatial patterning of stem cells predominates cell fate decisions. Dissecting the molecular basis for the sequential acquisition of cell identities in the ENS will advance our fundamental understanding of cell heterogeneity emergence. In divENSify we propose to push new frontiers in neuronal identity formation to facilitate constructive regeneration in the adult gut. Combining single cell RNA and chromatin profiling we will assess the role of pioneering transcription factors and competent cell states in each step of differentiation. We will dissect gene regulatory networks and identify key determinants using ultrasound-guided gene manipulation, a novel method we recently developed to target the otherwise inaccessible ENS in utero. We will determine how injury-induced adult neurogenesis correlates with developmental paradigms and leverage knowledge on latent potentials and intrinsic transcriptional regulators to engineer specific neuron types through viral gene manipulation in the adult gut. The proposed project will transform our comprehension of neuron identity formation and maintenance and provide proof-of-principle experiments that open for self-repair strategies to treat neurological gut disorders.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
17177 Stockholm
Svezia