Description du projet
Inactivation du chromosome X dans les réponses immunitaires
Les femmes sont porteuses de deux copies de tous les gènes liés à l’X et subissent donc une inactivation aléatoire du chromosome X (ICX) à un stade précoce de l’embryogenèse afin de garantir une expression égale dans les deux sexes. Soit certains gènes échappent à cette ICX, soit certains tissus présentent une ICX biaisée, caractérisés par des ratios différents d’inactivation de chromosomes X maternels et paternels. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet XX-Health vise à étudier le rôle de l’ICX dans les réponses immunitaires chez les femmes par rapport aux hommes. Les chercheurs prévoient d’analyser les lymphocytes T de femmes présentant une ICX biaisée ou uniparentale et de déterminer l’importance fonctionnelle de l’ICX dans la biologie des lymphocytes T. Les résultats du projet permettront de mieux comprendre l’incidence de l’ICX chez les personnes malades et en bonne santé.
Objectif
Females have a higher risk for autoimmune disease and lower risk of mortality from infectious disease than males, reflecting a more robust immune response in females against both self-antigens (autoimmunity) and non-self-antigens (infections). Genes that escape the process of X-inactivation (XCI) are present in a higher dose in female cells and many play key roles in T-cell biology. XX-Health will reveal the role of escape genes in mediating sex-differences in T-cell response.
Different cells in a tissue can inactivate the maternal (Xm) or paternal X-chromosome (Xp) (mosaicism). In addition, different ratios of Xm and Xp may become silenced in cells of a given tissue resulting in skewed X-inactivation (sXCI), rendering functional dissection of XCI very challenging. Rare females (~1:300) inactivate the same parental X-chromosome in all cells (cXCI), removing the confounding effect of mosaicism, and offering a powerful genetic system in which to dissect XCI in T-cell biology.
We will develop a novel methodology, TriX-Seq, allowing high-resolution screening of sXCI and cXCI in a large (N~8,000) unselected cohort of females. Using T-cells isolated from identified cXCI females, we will (i) generate a unique multi-omic map of XCI during human T-cell differentiation at a resolution well beyond the state-of-the-art and (ii), directly test the function of alleles specifically expressed from the inactive X-chromosome (Xi) in T-cell biology. With sXCI data in hand, we will also reveal the associations, if any, of sXCI with disease risk and use the unique availability of parental and grand-parental DNA to assess the genetic origin of cXCI.
Sex-bias in COVID-19 mortality has highlighted the importance of sex as a contributor to disease risk. The technical and conceptual advances delivered by XX-Health will make a seminal contribution to our understanding of this poorly understood component of human health.
Champ scientifique
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régime de financement
ERC - Support for frontier research (ERC)Institution d’accueil
581 83 Linkoping
Suède