Projektbeschreibung
Inaktivierung des X-Chromosoms bei Immunreaktionen
Frauen tragen zwei Kopien von mit dem X-Chromosom verknüpften Genen. Sie durchlaufen daher bei der frühen Embryogenese zufällige X-Chromosom-Inaktivierungen, um eine gleichmäßige Expression der zwei Geschlechter zu gewährleisten. Dabei werden bestimmte Gene ausgelassen oder in bestimmtem Gewebe wird die Inaktivierung verzerrt, sodass das Verhältnis der Inaktivierung mütterlicher und väterlicher X-Chromosomen nicht ausgeglichen ist. Finanziert über den Europäischen Forschungsrat wird das Projekt XX-Health die Rolle dieser Inaktivierung bei Immunreaktionen von Frauen gegenüber Männern untersuchen. Die Forschenden planen, T-Zellen von Frauen mit verzerrter oder uniparentaler Inaktivierung zu analysieren und so die funktionale Bedeutung der Inaktivierung in der T-Zellen-Biologie zu bestimmen. Die Projektergebnisse werden zum Verständnis der Auswirkungen der X-Chromosom-Inaktivierung auf Gesundheit und Krankheit beitragen.
Ziel
Females have a higher risk for autoimmune disease and lower risk of mortality from infectious disease than males, reflecting a more robust immune response in females against both self-antigens (autoimmunity) and non-self-antigens (infections). Genes that escape the process of X-inactivation (XCI) are present in a higher dose in female cells and many play key roles in T-cell biology. XX-Health will reveal the role of escape genes in mediating sex-differences in T-cell response.
Different cells in a tissue can inactivate the maternal (Xm) or paternal X-chromosome (Xp) (mosaicism). In addition, different ratios of Xm and Xp may become silenced in cells of a given tissue resulting in skewed X-inactivation (sXCI), rendering functional dissection of XCI very challenging. Rare females (~1:300) inactivate the same parental X-chromosome in all cells (cXCI), removing the confounding effect of mosaicism, and offering a powerful genetic system in which to dissect XCI in T-cell biology.
We will develop a novel methodology, TriX-Seq, allowing high-resolution screening of sXCI and cXCI in a large (N~8,000) unselected cohort of females. Using T-cells isolated from identified cXCI females, we will (i) generate a unique multi-omic map of XCI during human T-cell differentiation at a resolution well beyond the state-of-the-art and (ii), directly test the function of alleles specifically expressed from the inactive X-chromosome (Xi) in T-cell biology. With sXCI data in hand, we will also reveal the associations, if any, of sXCI with disease risk and use the unique availability of parental and grand-parental DNA to assess the genetic origin of cXCI.
Sex-bias in COVID-19 mortality has highlighted the importance of sex as a contributor to disease risk. The technical and conceptual advances delivered by XX-Health will make a seminal contribution to our understanding of this poorly understood component of human health.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC - Support for frontier research (ERC)Gastgebende Einrichtung
581 83 Linkoping
Schweden