Description du projet
Découverte de nouvelles cibles pour la prévention et la guérison du cancer du sein
La mutagenèse médiée par la famille de protéines APOBEC (enzyme d’édition d'ARNm de l’apolipoprotéine B, qui se comporte comme un polypeptide catalytique) est courante dans les cancers humains et observée dans 15 % et 25 % des cas de cancer du sein primaire et récidivant, respectivement. Les études actuelles montrent que la mutagenèse APOBEC contribue à la progression de la maladie à tous les stades du cancer du sein, y compris au développement de la résistance au traitement. Le projet AMBER, financé par l’UE, entend mettre au jour le mécanisme d’induction et de maintien de la mutagenèse APOBEC et mettre à profit ces connaissances pour lutter contre le cancer du sein. Il vise notamment à comprendre la finalité de la mutagenèse APOBEC et sa contribution à la progression du cancer du sein. En outre, le projet avance que la mutagenèse APOBEC est associée à un nouveau type d’épitope tumoral et que le ciblage de ces néo-épitopes innovants permettrait d’éradiquer efficacement les tumeurs du sein provoquées par APOBEC.
Objectif
APOBEC mutagenesis is a cellular mechanism by which genetic alterations are acquired somatically, driven by APOBEC enzyme family members. This mechanism is prominently observed in 15% of primary and 25% of recurrent breast cancer, the most common cause of cancer-related death in middle-aged women. Current evidence suggests APOBEC mutagenesis contributes to all disease stages, i.e. cancer initiation, progression and treatment resistance.
The core idea of the AMBER project is that unravelling the mechanism of APOBEC mutagenesis induction and maintenance will turn this mechanism into breast cancer’s Achilles heel. To prove this, I will answer several challenging research questions: Why is APOBEC mutagenesis operational in breast cancer? How does APOBEC contribute to disease progression? Can we target APOBEC mutagenesis or APOBEC driven tumours specifically?
First, I will reveal epidemiological and molecular evidence for factors inducing APOBEC mutagenesis in breast cancer. This may help to prevent APOBEC mutagenesis from occurring, potentially decreasing breast cancer incidence. Second, using global and single cell genomics, I will secure a link between APOBEC mutagenesis and disease progression, giving leads to delay progression. Third, I will exploit a potential vulnerability of APOBEC driven breast cancer, since I have found that these tumors may depend on a proficient homologous DNA repair (HR) pathway. When experimentally confirmed, targeting HR may extinguish APOBEC driven disease. Finally, I have observed that APOBEC mutagenesis associates with a profound immune response. I hypothesize that this is due to a new type of neo-epitopes being produced. If proven true, targeting these neo-epitopes provide another effective means to eradicate APOBEC driven tumors.
I am confident AMBER will provide the fundamental insights into APOBEC mutagenesis needed to turn it into an Achilles heel which may help to prevent, delay or cure APOBEC driven breast cancer.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
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Appel à propositions
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