Description du projet
Mécanismes de la réponse rapide des cellules tueuses naturelles humaines aux agents pathogènes
La réponse rapide aux agents pathogènes fait intervenir un ensemble de cellules effectrices de l’immunité innée qui réagissent rapidement à l’infection. Les cellules innées peuvent toutefois se différencier après leur rencontre avec des agents pathogènes et se souvenir des expériences passées, acquérant ainsi des caractéristiques s’apparentant à la mémoire. Des études récentes menées par le groupe du projet ont montré que les cellules tueuses naturelles (NK pour «natural killer») humaines mémoires subissent un remodelage épigénétique général et se développent par clonage en réponse à une infection à cytomégalovirus. L’objectif final du projet MEM-CLONK, financé par l’UE, est d’identifier les mécanismes qui sous-tendent l’acquisition, la sélection et le maintien de la mémoire clonale publique et privée dans les cellules NK humaines. Selon l’hypothèse de travail retenue, le développement par clonage des cellules NK pourrait augmenter leur aptitude et leur potentiel effecteur, mais aussi le risque de mutations oncogènes.
Objectif
The pool of innate immune effector cells is wired to rapidly respond to pathogens, whereas only few specificities within the naïve adaptive repertoire expand clonally, undergo epigenetic remodelling and differentiate into effector and memory cells. However, innate cells can differentiate upon pathogen encounter and remember past experiences as well, thereby challenging this strict dichotomy. In particular, us and others have shown that human memory Natural Killer (NK) cells with global epigenetic remodelling can be generated in response to specific signals during cytomegalovirus (CMV) infection. We have recently identified two major types of open chromatin domains in human memory NK (mNK) cells ex vivo: first, a shared signature featured by all mNK cells across CMV-seropositive donors (“public memory”); second, a diverse set of unique open chromatin regions associated with the drastic expansions of individual and stable NK cell clones (“private memory”). Based on this unexpected finding, we hypothesise that the shared and the unique clonal memory might provide mNK cells with increased fitness and high effector potential, but also enhance the risk of oncogenic mutations.
The ultimate goal of this project is to identify the signals and molecular mechanisms driving acquisition, selection and maintenance of human NK cell public and private clonal memory. To this end, we will combine multiomic single cell assays and lineage tracing of human NK cells from healthy donors and patients ex vivo, or under various stimuli in vitro, with genome-wide CRISPR perturbation studies to directly link ex vivo features with functional read outs. Success of this project will not only lead to new insights into the key networks promoting persistence and effector functions of mNK cells, but also reveal promising novel targets for cellular anti-tumour therapies.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
10117 Berlin
Allemagne